Ksylazyna () – organiczny związek chemiczny stosowany pod postacią chlorowodorku jako lek medycyny weterynaryjnej podawany w celu uspokojenia, znoszenia odczuwania bólu, miorelaksacji (zmniejszania napięcia mięśni szkieletowych) oraz premedykacji u zwierząt, takich jak bydło, konie i inne ssaki (z wykluczeniem ludzi), analog klonidyny, pochodna tiazyny, silny agonista receptora adrenergicznego klasy α2.

W znieczuleniu weterynaryjnym ksylazyna jest zwykle stosowana w połączeniu z ketaminą. Bywa wykorzystywana jako środek wywołujący wymioty u kotów, jednak jej skuteczność jest szacowana na 56%. Reakcje organizmu na lek różnią się u poszczególnych zwierząt.

W Stanach Zjednoczonych z powodu dużej dostępności i łatwości zdobycia występuje często jako dodatek do ulicznego fentanylu (rzadziej heroiny). Sama ksylazyna jest potocznie nazywana tranq, a zmieszana z fentanylem – zombie drug, tranq dope czy sleep-cut.

Historia Ksylazyna została po raz pierwszy zsyntetyzowana w 1962 roku w Farbenfabriken Bayer w mieście Leverkusen (ówczesne RFN). Pierwsze opisane przypadki jej użycia na zwierzętach pojawiły się na przełomie lat 60. i 70. XX wieku w pracach wielu badaczy. Badania kliniczne na ludziach zostały przerwane z powodu niebezpiecznych efektów ubocznych, np. niedociśnienia czy bradykardii, oraz zbyt głębokiego działania depresyjnego na OUN człowiekaClarke i Hall (1969), Kerr i inni (1972), Antonaccio i inni (1973), Klein i Baetjer (1974).. Ze względu na to Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) nie zatwierdziła ksylazyny do stosowania na ludziach, jednak substancja została zatwierdzona do użycia u zwierząt (w 1971 roku). Na początku pierwszej dekady XXI wieku odnotowano pierwsze przypadki zażywania ksylazyny w celach rekreacyjnych u ludzi w Puerto Rico (Portoryko), a później spotykano się z tym zjawiskiem również w innych miejscach na świecie (np. USA, Filadelfia).

Farmakokinetyka alt=Mechanizm działania ksylazyny w języku angielskim|lewo|mały|Mechanizm działania ksylazyny W przypadku podania dożylnego u psów, koni, owiec i bydła okres półtrwania ksylazyny jest krótki (w fazie eliminacji: 23–50 minut): stężenie leku we krwi spada w ciągu kilku godzin do niewykrywalnego poziomu. Klirens jest zależny od gatunku: najmniej czasu na eliminację leku potrzebują łanie i owce (około 25 minut), a najwięcej konie (około 50 minut). Dodatkowo w przypadku bydła jest to wartość 36 minut, a dla psów, wynosi około pół godziny. Ksylazyna charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji ogółem (ze względu na jej wysoką lipofilowość), jednak wartości te różnią się w zależności od gatunku. Największa objętość dystrybucji to V = 2.7 l/kg u owiec, V = 2.5 l/kg u psów, V = 2.4 l/kg u koni oraz V = 1.9 l/kg u bydła.

Ogólnie rzecz biorąc, ksylazyna po podaniu dożylnym jest wchłaniana, metabolizowana i eliminowana bardzo szybko. Podczas dystrybucji koncentruje się głównie w nerkach oraz OUN. Jest metabolizowana przez enzymy wątrobowe cytochromu P450 (CYP3A).

W badaniach klinicznych zgodnych z GLP zauważono pewne własności dla szczurów, bydła, psów, koni i owiec. U szczurów po podaniu doustnym wchłanianie związku następowało prawie w 100%. Po podaniu dożylnym lub doustnym radioizotopowej ksylazyny, ta rozchodziła się szybko po różnych tkankach. Następnie radioaktywne produkty zostały wydalone przez: nerki (około 70%) oraz z kałem (30%), a biologiczny czas półtrwania wynosił wtedy około 2-3h. Po podaniu domięśniowym lub dożylnym dawek medycznych u owiec, bydła, koni i psów, czas wymagany do zmniejszenia stężenia w osoczu o 50% podczas fazy dystrybucji () wynosi 1–6 minut. Następnie ksylazyna jest usuwana z eliminacyjnym okresem półtrwania wynoszącym 22-58 min (czas jest prawdopodobnie stosunkowo krótki z powodu intensywnego metabolizmu, a nie wskutek wydalania nerkowego). Po podaniu bydłu dawki 0,33mg/kg, domięśniowo, ksylazyny z radioizotopem węgla 14C największe skupisko radioaktywności zostało zaobserwowane w osoczu w ciągu 1,5 godzin od aplikacji (najwyższe stężenie 0,46mg/l). Następnie w ciągu 10 godzin stężenie spadło do wartości około 0.05 mg/l.

Ksylazyna, jako agonista receptora alfa-2, aktywuje receptory presynaptyczne, a następnie, w wyniku ujemnego sprzężenia zwrotnego, hamuje uwalnianie noradrenaliny. Prowadzi to do analgezji, obniżonego ciśnienia, uspokojenia i zwiotczenia mięśni.

Właściwości chemiczne Ksylazyna (N-(2,6-dimetylofenylo)-5,6-dihydro-4H-1,3-tiazyno-2-amina) to pochodna 1,3-dimetylobenzenu i tiazyny. Jest sympatykomimetykiem i silnym agonistą receptora presynaptycznego α2 (wykazuje jednak mniejsze powinowactwo niż np. detomidyna, czy medetomidyna). Ona, jak i pozostali agoniści receptora alfa-2, po podaniu potrzebują około 30–40 minut, żeby rozejść się po całym organizmie. Ksylazyna jest związkiem wysoko lipofilowym (dobrze rozpuszczalnym w tłuszczach i innych rozpuszczalnikach niepolarnych, m.in. w toluenie), a więc oprócz bezpośredniej stymulacji ośrodkowych receptorów α2, pobudza także obwodowe receptory α-adrenergiczne w różnych tkankach.

Substancja ta, to związek organiczny typu proparagilowego, m-ksylen, aromatyczny związek 1,3-dipolarny, jest pochodną węglowodoru z podstawioną aniliną.

Ksylazyna zmniejsza neuroprzekaźnikowe działanie adrenaliny oraz noradrenaliny – naśladuje noradrenalinę wiążąc się z presynaptycznymi autoreceptorami powierzchniowymi, a więc hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny. Ksylazyna wykazuje różne powinowactwa do receptorów cholinergicznych, serotoninergicznych, dopaminergicznych, α1 adrenergicznych, H2 − histaminergicznych i opioidowych.

Jako że ksylazyna nie należy do opioidów, nalokson nie jest skuteczny w przypadku przedawkowania. Obecnie nie jest znane żadne bezpieczne i skuteczne antidotum.

Ksylazyna, jako analog klonidyny, ma bardzo podobną do niej budowę chemiczną. Jej struktura jest także zbliżona do fenotiazyny.

Interakcje Ksylazyna działając depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, może być bardzo niebezpieczna, gdy bywa stosowana razem z innymi depresantami OUN. Przyjmowana razem z benzodiazepinami czy np. opioidami może prowadzić do nieodwracalnych uszczerbków na zdrowiu, w tym śmierci.

W weterynarii bardzo często spotyka się stosowanie ksylazyny w połączeniu z ketaminą i możliwe jest wówczas zaobserwowanie zmiany działania obydwu leków w połączeniu ze sobą: u starszych szczurów obserwuje się wydłużenie czasu trwania znieczulenia (i późniejszego powrotu do zdrowia), a także, w porównaniu do młodszych szczurów, starsze wymagają podania większej dawki substancji znieczulającej, by uzyskać zbliżone efekty.

U myszy domowej ksylazyna stosowana z ketaminą powoduje zwiększone wydzielanie białka HAVCR1 oraz zmniejszone wydzielanie białka LCN2, z kolei u szczura norweskiego ksylazyna stosowana z tyletaminą i tramadolem zwiększa ekspresję mRNA PRKAA1 i mRNA PRKAA2.

Najpopularniejszymi substancjami, w połączeniu z którymi ksylazyna zwiększa potencjalne ryzyko depresji oddechowej, są: alprazolam (benzodiazepiny ogółem), 1,2-benzodiazepina, barbiturany, dekstrometorfan (Acodin), opioidy (np. kodeina, fentanyl) i pochodne morfiny ogółem (w tym sama morfina), ketamina, lamotrygina, bupropion, lidokaina, melatonina, metaksalon, błękit metylenowy, alkohol benzylowy, podtlenek azotu, oksykodon, oksymorfon, prokaina, chinina, razerpina, ziele dziurawca, sulpiryd, tetrakaina, tiagabina, tryptofan, kwas walproinowy, węglan litu, klonidyna, adenozyna i inne.

Poza tym ksylazyna jest w stanie nasilać działanie depresyjne niektórych substancji, takich jak np. hydrokodon, etanol, hydroksymaślan sodu, czy azelastyna. Ryzykowne jest stosowanie jej przy jednoczesnym przyjmowaniu innych substancji narkotycznych lub działających na OUN ogółem, takich jak: amfetamina, paroksetyna, sertralina, trazodon czy kannabinol. Nikotyna może zwiększać ryzyko tachykardii, podobnie jak: kokaina, hioscyjamina, oksybutynina, wenlafaksyna itp. Przyjmowanie magnezu zwykle prowadzi do zmniejszenia wchłaniania ksylazyny.

Substancjami, potencjalnie mogącymi zmniejszać skuteczność działania ksylazyny są między innymi: amitryptylina, amoksapina, betaksolol, bisoprolol, chloropromazyna, klozapina, metoprolol, olanzapina, nortryptylina, propranolol, chinidyna, czy tolazolina. Jej działanie może natomiast nasilać pregabalina.

Synteza Istnieją różne rodzaje i sposoby syntezy ksylazyny. Najczęściej stosowane to:

przy wytwarzaniu 2,6-dimetylofenyloizotiocyjanianu poprzez reakcję N-(2,6-dimetylofenylo)acetamidu z wodorkiem sodu w rozpuszczalniku organicznym, następnie reakcję dwusiarczku węgla z wytworzeniem wspomnianego 2,6-dimetylofenyloizotiocyjanianu przy wytwarzaniu N-(2,6-dimetylofenylo)-5,6-dihydro-4H-1,3-tiazyno-2-aminy. oraz inne, m.in. równie popularna synteza O. Behnera i innych:

mały|lewo|Synteza przeprowadzona przez O. Behner, H. Henecka, F. Hoffmeister, H. Kreiskott, W. Meiser, H. W. Schubert and W. Wirth, Belgian Patent 634,552 (1964); Chem.

Medycyna weterynaryjna Stosowanie preparatów zawierających ksylazynę (najczęściej w postaci chlorowodorku) do leczenia zwierząt przynosi oczekiwane efekty. Działają one depresyjnie na OUN, czego skutkiem jest między innymi zniesienie lęku, czy bólu. Ksylazyna działa rozluźniająco na mięśnie, co spowodowane jest hamowaniem impulsów nerwowych. Dawki zalecane różnią się u poszczególnych zwierząt, a czas rozpoczęcia działania zależy od drogi podania: domięśniowo zaczyna działać po upływie około 10–15 minut, dożylnie po 3–5 minutach u koni. Efekt przeciwbólowy znosi się po około 10–15 minutach w roztworze 20mg/ml oraz po 15–30 minutach w roztworze 100mg/ml. Działanie uspokajające może trwać od 0,5 do 4 godzin w przypadku preparatu do wstrzykiwań 20mg/ml. Po podaniu preparatu domięśniowo, efekty utrzymują się najdłużej.mały|Ksylazyna jest zatwierdzonym i skutecznym preparatem stosowanym w medycynie weterynaryjnej. Podanie dawki wyższej niż zalecana może skutkować wywołaniem długotrwałej sedacji i drżenia. Okazuje się, że zwierzęta takie jak jeleniowate czy konie są w stanie przyjąć nawet 10-krotność zalecanej medycznie dawki.

Przed właściwym znieczuleniem, preparat stosowano dotychczas z powodzeniem z między innymi: pentobarbitalem sodu, tiopentalem sodu, tiamylem sodu, podtlenkiem azotu, eterem, halotanem, gwajakolanem gliceryny i metoksyfluranem.

Do użytku weterynaryjnego, dostępna jest w ciekłym roztworze 20mg/kg, 100mg/kg lub 300mg/kg.

Stosowanie Konie U koni ksylazynę stosuje się w przypadku badań, sedacji, zabiegów stomatologicznych lub ortopedycznych, jak i również drobnych chirurgicznych: w celu zniesienia odczuwania bólu – analgezji, uspokojenia lub zmniejszenia napięcia mięśniowego. W przypadku większych zabiegów, ksylazyna może być środkiem podawanym bezpośrednio przed znieczuleniem oraz w połączeniu z innymi substancjami w znieczuleniu ogólnym.

Jeleniowate U jeleniowatych ksylazyna stosowana jest podczas drobnych zabiegów chirurgicznych oraz przed podaniem znieczulenia ogólnego. Działa również uspokajająco, dlatego znacząco ułatwia diagnostykę. U dzikich zwierząt, niemożliwe jest dokładne określenie wagi, więc dawkę stosowanej ksylazyny należy ostrożnie oszacować.

Psy

Przesłanki do stosowania ksylazyny są podobne do ogólnych zaleceń: działa przeciwbólowo, uspokajająco oraz miorelaksacyjnie, zatem w celu osiągnięcia takich efektów jest właśnie podawana. Udowodniono, że stosowanie substancji podawanej psom do badania EEG, jest skuteczne, ponieważ wywołuje to u nich aktywność EEG podobną do tej, która obserwowana jest u nich podczas naturalnego snu fazy REM.

Gryzonie