Rak wątrobowokomórkowy, pierwotny rak wątroby, rak (z) komórek wątrobowych, wątrobiak złośliwy (łac. carcinoma hepatocellulare, używany jest skrótowiec HCC od ang. hepatocellular carcinoma) – nowotwór złośliwy wątroby wywodzący się z hepatocytów. Stanowi od 80 do 90% pierwotnych nowotworów złośliwych wątroby.
Jest to trzeci nowotwór pod względem umieralności. Na świecie co roku jest przyczyną śmierci 500 000 osób przy zapadalności 600 000 osób rocznie. Wskaźniki zachorowalności różnią się geograficznie: najwyższe występują w Azji Południowo-Wschodniej, Chinach, Afryce Subsaharyjskiej, w Europie są znacznie niższe. Choroba najczęściej rozwija się na bazie marskości pozapalnej, której najważniejszymi czynnikami etiologicznymi są wirusowe zapalenie wątroby typu B i C. Oba wirusy odpowiadają za blisko 80% przypadków choroby. W krajach zachodnich ważną rolę odgrywają również alkoholowa marskość wątroby i niealkoholowe stłuszczenie wątroby.
Początkowo rak rozwija się skąpoobjawowo, a jego objawy są trudne do odróżnienia od zwykle towarzyszącej mu marskości wątroby. Do najważniejszych objawów klinicznych należy pogorszenie stanu ogólnego u chorego z marskością wątroby, ból w prawym podżebrzu, symptomy wynikające z cholestazy, żółtaczka, powiększenie wątroby oraz wodobrzusze. Rak przy spełnieniu określonych warunków i stwierdzeniu jego charakterystycznych cech może być rozpoznany na podstawie obrazu radiologicznego w tomografii komputerowej lub metodą rezonansu magnetycznego. W pozostałych przypadkach musi być wykonana biopsja, a bioptat poddany badaniu cytologicznemu. Badaniem przesiewowym wykonywanym co 6 miesięcy u wszystkich pacjentów z marskością wątroby jest ultrasonografia, natomiast oznaczenie α-fetoproteiny nie jest już zalecane w tym celu ze względu na duży odsetek wyników fałszywie dodatnich.
Wybór metody leczenia jest uzależniony od wyniku oceny stopnia zaawansowania choroby (stosuje się tak zwaną klasyfikację barcelońską) oraz od spełnienia dodatkowych kryteriów ważnych w danym sposobie terapii. Nowotwór ten można leczyć miejscowo – chirurgicznie lub niechirurgicznie – albo ogólnoustrojowo. Do metod leczenia chirurgicznego należą resekcja wątroby oraz przeszczepienie wątroby. Metody niechirurgiczne to terapie ablacyjne, z których najważniejszą rolę pełnią ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RFA) i przezskórne wstrzyknięcie etanolu oraz chemioembolizacja (TACE). W leczeniu ogólnoustrojowym wykorzystuje się sorafenib. Radioterapia pełni rolę w leczeniu objawowym przerzutów. Chemioterapia nie jest zalecana ze względu na małą skuteczność i trudności w stosowaniu przy upośledzonej czynności wątroby.
Historia mały|Carl Langenbuch – pionier chirurgicznego leczenia choroby Areteusz z Kapadocji w II wieku n.e. wywnioskował, że do choroby prowadzi, poprzez zmiany w konsystencji tkankowej (prawdopodobnie marskość wątroby), sekwencja zdarzeń zaczynająca się od zapalenia i obrzęku wątroby. Od tego czasu aż do początku XIX wieku niewiele odkryto w tej dziedzinie. Gaspard Laurent Bayle jako pierwszy podał w Paryżu dokładny opis raka wątrobowokomórkowego i oszacował częstość jego występowania. George Budd w połowie XIX wieku stwierdził, że rak wątrobowokomórkowy jest najczęstszą patologią organiczną wątroby u osób niebędących alkoholikami – prawdopodobnie błędnie rozpoznawał przerzuty jako pierwotne nowotwory wątroby. Rudolf Virchow przedstawił szczegółowy opis różnic pomiędzy pierwotnymi i przerzutowymi nowotworami wątroby. To jednak twierdzenie Virchowa, iż „narządy często dotknięte przerzutami są rzadko miejscem pierwotnego nowotworu”, znacznie opóźniło badania nad tą chorobą; nawet podawano w wątpliwości jej istnienie. Mimo że dziś jest to piąty co do częstości nowotwór u mężczyzn, choroba ta przed XX wiekiem była bardzo rzadka – w 1901 roku H. Eggel podał, że opisano tylko 163 jej przypadki. W 1911 roku K. Yamagiwa, M. Goldzieher i Z. Bokay opracowali klasyfikację histopatologiczną.
Do końca XIX wieku, mimo iż wcześniej przeprowadzano zabiegi operacyjne na wątrobie, nie podjęto prób leczenia chirurgicznego. Dopiero w 1897 roku Carl Langenbuch przeprowadził pierwszą planową i udaną resekcję guza wątroby. W latach 50. XX w. w ramach postępowania chirurgicznego wprowadzono lobektomię, czyli resekcję całego płata wątroby, co zwiększyło skuteczność zabiegu. W tym samym czasie wprowadzono chemioterapię i radioterapię. Ważnym wydarzeniem w historii leczenia raka był pierwszy udany przeszczep wątroby wykonany przez Thomasa Starzla w 1967, choć dopiero w latach dziewięćdziesiątych uznano wartość takiego postępowania w leczeniu raka wątrobowokomórkowego. Na początku lat 70. zastosowano embolizację naczyń guza, początkowo w leczeniu przerzutów raka wątrobowokomórkowego, a następnie guza pierwotnego. Pod koniec lat 70. bezpośrednio do tętnicy wątrobowej podawano chemioterapeutyki, a następnie (w 1979 roku) wprowadzono chemioembolizację. W latach 90. zaproponowano użycie ablacji prądem o częstotliwości radiowej w leczeniu guzów wątroby. W 1999 roku opracowano klasyfikację barcelońską ważną dla stratyfikacji leczenia i prognozowania chorych. W 2007 roku do leczenia wprowadzono sorafenib, który jest pierwszym skutecznym lekiem w terapii ogólnoustrojowej (zwanej też systemową).
Epidemiologia mały|Zapadalność na świecie na raka wątrobowokomórkowego na 100 000 mieszkańców Rak wątrobowokomórkowy na świecie u mężczyzn jest piątym, a u kobiet ósmym nowotworem pod względem częstości występowania. Rocznie pojawia się ponad 600 000 nowych przypadków, wartość ta systematycznie wzrasta. Z kolei pod względem umieralności na nowotwory HCC zajmuje trzecie miejsce na świecie i jest przyczyną około 500 000 zgonów rocznie. Wskaźniki zachorowalności znacznie różnią się geograficznie. Najwyższe występują w Azji Południowo-Wschodniej, Chinach, Afryce Subsaharyjskiej (około 20–150/100 000), znacznie niższe w krajach wschodniej i południowej Europy oraz Japonii (około 5–20/100 000), a najniższe w Europie Zachodniej, Skandynawii oraz Stanach Zjednoczonych (poniżej 5/100 000). Szacuje się, że 80% przypadków choroby występuje w krajach rozwijających się, z czego aż 55% w samych Chinach. W Polsce zapadalność na ten nowotwór wynosi około 2–3 tysięcy osób rocznie.
Mężczyźni chorują częściej od kobiet; proporcja liczby chorych mężczyzn do liczby chorych kobiet wynosi 2,4. Rak wątrobowokomórkowy może występować w każdym wieku. W krajach o wysokiej zapadalności szczyt zachorowań najczęściej występuje między 20 a 40 rokiem życia, rzadko po 50 roku życia. W krajach o niskiej zapadalności występuje zwykle później: między 50 a 60 rokiem życia.
Etiologia i czynniki ryzyka + Udział czynników ryzyka na świecie w powodowaniu HCC Region HBV HCV Alkohol Inne Europa 10–15% 60–70% 20% 10% Ameryka Północna 20% 50–60% 20% 10%Głównie NASH. Azja (bez Japonii) 70% 20% 10% 10%Głównie aflatoksyny. Japonia 10–20% 70% 10% 10% Afryka 70% 20% 10% 10% Do rozwoju raka wątrobowokomórkowego w 80–90% dochodzi na podłożu marskości pozapalnej wątroby, której najistotniejszym czynnikiem etiologicznym jest wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, jak też ich ewentualne współwystępowanie. Ocenia się, że blisko 80% przypadków raka jest spowodowane przez zakażenie HBV lub HCV. Rola zapalenia wątroby typu D jest niejasna. Istotnym problemem klinicznym są koinfekcje – HBV i HCV oraz HBV i HDV, które zwiększają ryzyko raka 2–6-krotnie. W krajach zachodnich ważnymi czynnikami ryzyka są alkoholowa marskość wątroby i niealkoholowe stłuszczenie wątroby. Do czynników ryzyka należą również aflatoksyny zawarte w żywności, niektóre choroby metaboliczne, wieloletnie stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, pierwotne zapalenie dróg żółciowych, schistosomatoza, palenie tytoniu oraz czynniki genetyczne.
Marskość wątroby W Europie i Ameryce Północnej zdecydowana większość raków wątrobowokomórkowych (80–90%) rozwija się na podłożu marskości wątroby, natomiast w Azji prawie 50% przypadków rozwija się bez takiego związku. mały|Marskość wątroby (barwienie trójkolorowe) Marskość wątroby jest to proces włóknienia miąższu wątroby i upośledzenia jej funkcji wywołany różnymi czynnikami, z których na pierwszy plan wysuwają się wirusowe zapalenie wątroby typu B i C oraz nadużywanie alkoholu. W miarę postępu procesu uszkodzenia wątroby dochodzi do aktywacji komórek gwiaździstych wątroby (komórki Ito) i przekształcenia się ich w komórki miofibroblastopodobne, które posiadają zdolność do produkowania macierzy pozakomórkowej. Jest to początkowy etap prowadzący do włóknienia wątroby. Aktywowane komórki gwiaździste reagują na PDGF i TGF-β, które stymulują włóknienie. PDGF może aktywować kaskady sygnalizacyjne MAPK i PI3K/Akt. Kaskada MAPK reguluje wzrost i różnicowanie komórek, więc nadekspresja tej kaskady może mieć decydujące znaczenie dla powstawania raka. Kaskada PI3K/Akt pełni ważną rolę w regulacji apoptozy i deregulacja tego szlaku jest istotna w kancerogenezie HCC. Dochodzi również do skracania telomerów, co może wiązać się z niestabilnościami chromosomalnymi, co z kolei może prowadzić do utraty genów supresorowych. Przewaga czynników przeżycia, które uniemożliwiają apoptozę hepatocytów z uszkodzonym DNA, aktywowane komórki gwiaździste oraz osłabiona funkcja komórek NK są czynnikami wystarczającymi dla rozwoju raka na podłożu marskości.
Wirusowe zapalenie wątroby typu B mały|Częstość występowania zakażenia HBV na świecie w 2005 roku Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, spowodowane przez przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), jest ważnym czynnikiem etiologicznym raka wątrobowokomórkowego. Szacuje się, że przewlekłe zakażenie HBV odpowiada za 50–80% przypadków w krajach o wysokim ryzyku zakażenia, podczas gdy w krajach zachodnich o niskim ryzyku zakażenia tylko 20% przypadków można przypisać temu wirusowi. Wśród chorych na raka wątrobowokomórkowego 15,4% posiadało antygen HBs, będący markerem zakażenia HBV. Wysoka zawartość w osoczu DNA tego wirusa, odzwierciedlająca wysoki poziom jego replikacji, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka. Wiremia DNA HBV powyżej 10 000 kopii/ml (2000 IU/ml) jest silnym czynnikiem predykcyjnym rozwoju choroby, niezależnym od antygenu HBe, aminotransferazy alaninowej i marskości wątroby. Genotyp C wirusa jest niezależnym czynnikiem ryzyka HCC. Na terenach endemicznych u pacjentów z marskością pozapalną wywołaną przez HBV pięcioletnie skumulowane ryzyko raka wynosi 15%, a w Europie 10%.
Mechanizm, za pomocą którego zakażenie HBV powoduje raka, nie jest w pełni poznany. Proces karcynogenezy może być efektem bezpośredniego działania wirusa albo pośredniego oddziaływania poprzez zapalenie lub wpływ na proces regeneracji i włóknienia związanego z marskością wątroby. Wykazano, że DNA wirusa jest integrowany z chromosomami hepatocytów. Integracja może być dokonana w krytycznych miejscach, które mają kluczowe znaczenie dla wzrostu komórki – zwykle miejsca włączenia DNA nie wydają się krytyczne. Ponadto długość i składniki włączanego materiału różnią się znacznie, a wirusowy DNA może zostać usunięty, zmieniony lub występować w niekodującej części materiału genetycznego. Sugeruje to, że nie jest to jedyny proces prowadzący do nowotworu.
Do rozwoju raka wątrobowokomórkowego przyczynia się produkt genu HBx, który jest czynnikiem transkrypcyjnym aktywującym wiele genów związanych z regulacją wzrostu oraz aktywacją szlaku kinazy RAS-RAF-MAP. Stwierdzono interakcje HBx z białkiem supresorowym p53.
Wirusowe zapalenie wątroby typu C