Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego, guzy stromalne, GIST (skrótowiec od ang. gastrointestinal stromal tumors) – nowotwory tkanek miękkich wywodzące się z prekursorów komórek Cajala o charakterystycznej morfologii i typowo wykazujących ekspresję CD117. Nowotwory stromalne stanowią spektrum zmian o różnej histopatologii, stopniu złośliwości i rokowaniu. Reprezentują około 5% mięsaków u ludzi.
Choroba często przebiega bezobjawowo i jest rozpoznawana przypadkowo podczas wykonywania badań endoskopowych czy obrazowych z innego powodu niż podejrzenie choroby nowotworowej. Najczęstszym objawem choroby jest krwawienie z przewodu pokarmowego, które prezentuje się jako smoliste stolce, wymioty fusowate czy niedokrwistość z niedoboru żelaza. Nowotwór może być przyczyną bólów brzucha, nudności, wymiotów, powodować uczucie pełności i wczesnej sytości oraz utraty masy ciała.
Podejrzenie choroby jest stawiane na podstawie badań obrazowych lub endoskopowych. Ostateczne rozpoznanie nowotworu podścieliskowego przewodu pokarmowego jest ustalane na podstawie badania histopatologicznego podczas badania mikroskopowego materiału uzyskanego podczas badania endoskopowego z wykonaniem biopsji cienkoigłowej, zwykle pod kontrolą ultrasonografii endoskopowej (EUS). W leczeniu choroby bez przerzutów podstawową metodą jest radykalna onkologicznie operacja polegająca na resekcji guza w granicach zdrowych tkanek. W leczeniu choroby z przerzutami (uogólnionej), nieoperacyjnej i nawrotowej konieczne jest leczenie ogólnoustrojowe i podaje się inhibitory kinazy tyrozynowej, wśród których lekiem pierwszego rzutu jest imatynib.
Epidemiologia Guzy stromalne są najczęstszymi nowotworami mezenchymalnymi przewodu pokarmowego. Stanowią około 5% mięsaków u ludzi. Dane epidemiologiczne oceniające częstość występowania nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego są bardzo zróżnicowane. Większość badań epidemiologicznych szacuje zapadalność na 10–15 przypadków na milion. Zwykle nowotwór rozpoznaje się po 60. roku życia, tylko wyjątkowo występuje przed 30. rokiem życia, choć bywa rozpoznawany również u dzieci. Bardzo małe guzy stromalne wielkości poniżej 1 cm są stosunkowo częstym zjawiskiem. Donoszono, że w badaniach sekcyjnych osób po 50. roku życia kilkumilimetrowe GIST były znajdowane u 22% badanych. Sugeruje to, że większość takich zmian nie ulega progresji do istotnych klinicznie zmian. Nowotwór występuje ze zbliżoną częstością zarówno u kobiet, jak i mężczyzn, choć u dzieci przeważającą liczbę przypadków rozpoznaje się u płci żeńskiej.
Obraz kliniczny thumb|Nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego dna żołądka, obraz endoskopowy. Widoczne jest owrzodzenie zmiany, podkrwawianie zmiany oraz skrzep Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego najczęściej lokalizują się w żołądku (60%), jelicie czczym i krętym (30%), dwunastnicy (5%), rzadko w jelicie grubym (poniżej 5%), a jeszcze rzadziej w przełyku, wyrostku robaczkowym i pęcherzyku żółciowym. W niewielkiej liczbie przypadków guzy stromalne są rozpoznawane poza przewodem pokarmowym w otrzewnej, przestrzeni zaotrzewnowej i kroczu, są one określane jako EGIST (ang. extragastrointestinal GISTs). Większość przypadków nowotworów podścieliskowych jest rozpoznawana jako choroba zlokalizowana bez przerzutów, jednakże w 10–20% przypadków GIST już w momencie rozpoznania stwierdza się obecność przerzutów odległych.
Obraz kliniczny jest niecharakterystyczny i prezentowane objawy zależą od lokalizacji zmian. W 20% przypadków choroba jest całkowicie bezobjawowa i jest przypadkowo rozpoznawana w badaniach endoskopowych lub obrazowych, a w 10% przypadków stwierdza się ją w badaniu sekcyjnym. Objawy choroby wynikają z owrzodzenia pokrywającej guz błony śluzowej albo są następstwem wielkości i masy guza.
Krwawienie z przewodu pokarmowego jest najczęstszym objawem choroby, który pojawia się u blisko połowy chorych. Krwawienie zwykle przyjmuje charakter przewlekły i prezentuje się jako smoliste stolce, wymioty fusowate czy niedokrwistość z niedoboru żelaza. Rzadziej pojawia się krwawienie do jamy otrzewnej. GIST może być przyczyną bólów brzucha, nudności, wymiotów, powodować uczucie pełności i wczesnej sytości oraz utratę masy ciała. Guz może być powodem niedrożności przewodu pokarmowego i perforacji przewodu pokarmowego. Jednak ze względu na lokalizację podśluzówkową i tendencję do wzrostu poza światło przewodu pokarmowego niedrożność jest stosunkowo rzadkim objawem.
Guzy zlokalizowane w przełyku powodują zaburzenia połykania (dysfagia), ból w klatce piersiowej, ból podczas połykania, wymioty krwawe i spadek masy ciała. Guzy rosnące w żołądku powodują ból brzucha, objawy dyspeptyczne, nudności, wymioty, utratę apetytu i masy ciała. W przypadku lokalizacji guza w pobliżu wpustu żołądka pojawiają się zaburzenia połykania, z kolei w pobliżu odźwiernika może dojść do jego niedrożności. W przypadku zablokowania dróg żółciowych przez guz występujący w dwunastnicy może pojawić się żółtaczka oraz zapalenie dróg żółciowych. W badaniu palpacyjnym może być wyczuwalny guz w jamie brzusznej. Z kolei guzy zlokalizowane w jelicie grubym są przyczyną zaburzeń wypróżnień i hematochezji.
Guzom stromalnym może towarzyszyć zespół paranowotworowy związany z produkcją IGF-II objawiający się hipoglikemią.
Historia naturalna thumb|GIST, obraz endoskopowy Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego są guzami podśluzówkowymi. Guz może szerzyć się w kierunku światła przewodu pokarmowego i powodować owrzodzenie pokrywającej go błony śluzowej i krwawienie. W wyniku penetracji błony surowiczej może dojść do inwazji sąsiednich struktur anatomicznych. W konsekwencji wzrostu masy i objętości guza może dochodzić do ucisku lub przemieszczenia sąsiednich struktur anatomicznych. Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego szerzą się drogą krwionośną i naczyń limfatycznych. Nie obserwuje się przerzutów do węzłów chłonnych. Przerzuty typowo pojawiają się w obrębie jamy brzusznej, najczęściej w wątrobie lub jako rozsiew do jamy otrzewnej w postaci licznych drobnych zmian. Wątroba stanowi lokalizację ponad połowy przerzutów, przerzuty do wątroby zwykle są liczne i o dużej średnicy. Mogą występować jako izolowana lokalizacja zmian wtórnych (20% przypadków) lub współwystępować ze zmianami śródotrzewnowymi (30% przypadków). Izolowany rozsiew do otrzewnej jest stwierdzany w 30% przypadków choroby uogólnionej. Rzadko rozpoznaje się przerzuty poza jamą brzuszną w płucach, skórze, tkance podskórnej, kościach i mózgu. Rzadko obserwuje się bardzo późne nawroty choroby, które mogą wystąpić nawet po 20 latach od leczenia.
Histopatologia thumb|GIST zlokalizowany w żołądku, widok makroskopowy thumb|GIST zlokalizowany w żołądku, obraz mikroskopowy, barwienie H+E thumb|GIST, obraz mikroskopowy, barwienie H+E Makroskopowo nowotwór stanowi dobrze odgraniczony guz koloru białego do szarego, często otoczony pseudotorebką. Mogą być widoczne obszary martwicy i krwotoków. Typowo nowotwory podścieliskowe rosną jako pojedynczy guz, w rzadkich przypadkach nowotwór może być zmianą wieloogniskową. W momencie rozpoznania wielkość guza waha się od kilku milimetrów do nawet 20 cm. Nowotwór zwykle rośnie śródściennie, tworzy masę przymocowaną do ściany żołądka czy jelita, która wpuklając się do jamy brzusznej, może przemieszczać sąsiednie struktury. Około 20–30% guzów stromalnych wykazuje złośliwy przebieg.
Mikroskopowo guz jest zlokalizowany w ścianie przewodu pokarmowego w obrębie mięśniówki właściwej (błona mięśniowa). Może szerzyć się w kierunku błony śluzowej i przekraczać blaszkę mięśniową błony śluzowej lub wzrastać w kierunku błony surowiczej (surowicówki). Utkanie może być od skąpokomórkowego do bogatokomórkowego, przy czym zwykle jest bogatokomórkowe. Nowotwory stromalne charakteryzują się niskim pleomorfizmem i niewielką aktywnością mitotyczną, figury mitotyczne są rzadkie i dotyczą jedynie guzów o wysokiej złośliwości i odróżnicowanych. Utkanie nowotworu budują komórki wrzecionowate przeważające w 70% przypadków GIST i komórki nabłonkowate (epitelioidne) przeważające w 20% przypadków GIST. W około 10% guzów stwierdza się utkanie mieszane.
Komórki wrzecionowate cechują się bladą cytoplazmą i wydłużonym jądrem komórkowym z ostro zakończonymi brzegami. Komórki są stosunkowo jednolite, ułożone w pęczki i arkusze, czasem tworzą struktury wirowate. Zrąb jest ubogi.
Komórki nabłonkowate przyjmują kształt okrągły, o eozynofilnej lub jasnej cytoplazmie z okrągłym lub owalnym jądrem. Komórki są ułożone w struktury gniazdowate lub pasmowato.
Etiologia Pochodzenie nowotworu Liczne badania przemawiają za pochodzeniem nowotworu z prekursorów komórek Cajala pełniących funkcję rozrusznikową stymulującą komórki mięśniówki przewodu pokarmowego do skurczu. Mysie komórki Cajala z uzyskaną metodami inżynierii genetycznej ekspresją ludzkiego zmutowanego KIT rozwijają hiperplazję komórek Cajala ściany żołądka i jelit oraz nowotwory przypominające GIST. Za wspólnym pochodzeniem przemawia ekspresja podobnych zestawów genów. Ponadto pochodzenie z prekursorów komórek Cajala pozwala wytłumaczyć ścisłą korelację pomiędzy konkretnymi mutacjami genu KIT czy PDGFRA a lokalizacją anatomiczną nowotworu.
Rola mutacji KIT oraz PDGFRA W 95% przypadków GIST w badaniu immunohistochemicznym rozpoznaje się ekspresję markera CD117 będącego receptorem kinazy tyrozynowej KIT, a w badaniach genetycznych w 70–80% guzów stwierdza się mutację genu KIT. KIT w warunkach fizjologicznych jest aktywowany przez czynnik komórek macierzystych (CSF) i odpowiada za regulację proliferacji, apoptozy, chemotaksji i adhezji, stanowi krytyczny czynnik niezbędny do rozwoju i przeżycia macierzystych komórek hematopoetycznych, komórek tucznych, melanocytów i komórek Cajala.
Mutacje mogą obejmować region regulacyjny lub centrum kataliczne. W ich wyniku dochodzi do konstytutywnej (stałej) aktywacji kinazy niezależnej od ligandu. W efekcie dochodzi do aktywacji innych szlaków sygnałowych, w tym szlaku MAPK/ERK, PI3K/AKT/mTOR i JAK/STAT. Prowadzi to do zaburzenia regulacji proliferacji, zwiększenia oporności na apoptozę oraz zaburzenia adhezji. Mutacja zachodzi we wczesnym etapie inicjacji nowotworzenia GIST.
W około 5% przypadków nie stwierdza się ekspresji CD117 (KIT), ale wówczas najczęściej rozpoznaje się mutację PDGFRA. Mutacje KIT oraz PDGFRA są mutacjami wzajemnie się wykluczającymi i stwierdza się wyłącznie jeden typ mutacji KIT albo PDGFRA zarówno w guzie pierwotnym, jak i przerzutach i zmianach nawrotowych. PDGFR jest fizjologicznie aktywowany przez płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGR), receptor jest obecny na komórkach prekursorowych erytropoezy, leukopoezy i trombopoezy, ale także na komórkach glejowych, komórkach śródbłonka, fibroblastach i osteoblastach. PDGFR, podobnie jak KIT, jest receptorem kinazy tyrozynowej. Mutacje również prowadzą do konstytutywnej aktywności kinazy tyrozynowej niezależnej od PDGF i prowadzą do aktywacji tych samych szlaków sygnałowych co mutacja KIT. Z drugiej strony pomiędzy guzami z mutacją PDGFR i KIT zanotowano różnice w ekspresji niektórych genów.
Pozostałe mutacje kierujące W 10–15% GIST nie stwierdza się mutacji KIT ani PDGFRA. Morfologicznie GIST bez mutacji KIT ani PDGFRA są nie do odróżnienia od tych z powyższymi mutacjami, ponadto w większości z nich obserwuje się wysoki poziom ekspresji KIT. W części przypadków rozpoznaje się mutacje BRAF, HRAS oraz NRAS. Zarówno białka RAF i RAS stanowią element szlaku MAPK i ostatecznie dochodzi do stymulacji proliferacji niezależnie od KIT.