mały|225x225px|Wzór ogólny substancji z grupy benzodiazepin Benzodiazepiny, leki benzodiazepinowe, benzodwuazepiny – grupa leków o działaniu przeciwlękowym, uspokajającym, nasennym i przeciwdrgawkowym. Naśladując prawdopodobnie działanie naturalnie występujących związków w ośrodkowym układzie nerwowym, tak zwanych endozepin, ułatwiają one przekaźnictwo GABA-ergiczne.

Historia Historia odkrycia benzodiazepin jest zbiegiem wielu okoliczności związanych z polsko-amerykańskim chemikiem i farmaceutą Leonem Sternbachem (1908–2005), który jeszcze w latach 30. XX wieku podczas pracy w II Zakładzie Chemii Organicznej Uniwersytetu Jagiellońskiego zajmował się benzo[d][1,2,6]oksadiazepinami jako potencjalnymi barwnikami. Wiele lat później, gdy Sternbach pracował już w nowo utworzonym (w ) ośrodku badawczo-produkcyjnym koncernu farmaceutycznego Hoffmann-La Roche, zajął się poszukiwaniem nowych leków działających na centralny układ nerwowy. Stało się tak za sprawą oddziału tego samego koncernu, z siedzibą w New Jersey, który zwrócił się do Sternbacha w tej sprawie; w związku z dostrzeżonym przez tę firmę sukcesem w połowie lat 50., leku chloropromazyny, opatentowanym oryginalnie przez inną firmę, – o chloropromazynie uważało się wówczas, że ma ona działania: przeciwpsychotyczne, antycholinergiczne czy przeciwhistaminowe. Sternbach – jak sam później przyznał – zgodził się na podobne poszukiwania w charakterze czysto empirycznym. Powrócił do pracy nad związkami, którymi zajmował się jeszcze podczas swojej asystentury w Krakowie. Traktując aminami drugorzędowymi pochodne chinazoliny otrzymał około czterdziestu związków – bez zadowalających rezultatów w badaniach farmakologicznych. Zniechęcony brakiem efektów w 1955 r. porzucił badania nad chinazolinami i zajął się innymi projektami syntez i oczyszczaniem antybiotyków.

W 1957 r. Earl Reeder (1924–2003), współpracownik Sternbacha, sprzątając laboratorium natknął się na zlewki z porzuconymi kilka lat wcześniej związkami. Powstały one przez potraktowanie N-tlenku chinazoliny metyloaminą, należącą do amin pierwszorzędowych. W wyniku tego nastąpiło przegrupowanie chinazolino-3-tlenku w benzodiazepino-4-tlenek. Związek o roboczym oznaczeniu laboratoryjnym Ro-5-0690 początkowo nazwany został metaminodiazepoksydem. W badaniach farmakologicznych wykazał wyraźne działanie przeciwlękowe i uspokajające. Wkrótce został opatentowany pod nazwą międzynarodową chlorodiazepoksyd i w lutym 1960 r. wprowadzony do lecznictwa pod nazwą handlową Librium. Benzodiazepiny odniosły ogromny sukces finansowy na rynku, przynosząc coraz większe dochody pieniężne firmie Hoffmann-La Roche, ponieważ były w stanie objawowo bardzo szybko pozbyć się u pacjentów przede wszystkim lęku, a jednocześnie wtedy jeszcze nie były od razu jasne ich ewentualne, istotne efekty uboczne.

Elenium i Valium Między pierwszym badaniem farmakologicznym chlordiazepoksydu a wprowadzeniem na rynek gotowego już preparatu minęło zaledwie 2,5 roku. W Polsce chlorodiazepoksyd wprowadzono do lecznictwa już 5 lat po premierze światowej (jako Elenium), w roku 1965. W kolejnych latach zespół Sternbacha zsyntezował setki kolejnych pochodnych związków z grupy benzodiazepin, których kilkadziesiąt również wprowadzono do światowego lecznictwa.

W 1963 roku firma Hoffmann-La Roche wprowadziła na rynek Valium, które pod koniec lat 60. stało się najpopularniejszym – do tamtej pory – lekiem w historii farmakologii. Substancją czynną tego preparatu był diazepam, będący też głównym składnikiem produktu Relanium. Diazepam od tamtej pory był sprzedawany na świecie pod ponad 87 różnymi nazwami handlowymi; samo jego zaś stosowanie przeniknęło nawet do kultury popularnej — stając się na przykład tematem piosenki Micka Jaggera (z zespołu The Rolling Stones), o tytule . Do roku 1971 Librium oraz Valium, przyniosły firmie Hoffmann-La Roche łącznie ok. 2 mld dolarów na całym świecie, w tym ok. 200 mln dolarów w USA. Do 1977 roku w Stanach Zjednoczonych zużywano rocznie około 8000 ton benzodiazepin.

Późniejsze benzodiazepiny Poniżej (wraz z uwzględnieniem odpowiednio, roku patentu na początku) zestawiono kilka innych substancji z grupy benzodiazepin, które również zostały wprowadzone do obrotu w charakterze leku w USA, w późniejszym czasie:

1963: flurazepam (wprowadzony pod nazwą Dalmane w 1970 r.) 1963: lorazepam (wprowadzony przez pod nazwą Ativan w 1977 r.) 1963: flunitrazepam (wprowadzony pod nazwą Roipnol we Włoszech w 1976 r.) 1964: klonazepam (wprowadzony pod nazwą Clonopin w 1975 r.) 1965: temazepam (wprowadzony przez Sandoz pod nazwą Restoril w 1981 r.) 1965: oksazepam (wprowadzony przez pod nazwą Serax w 1965 r.) 1970: triazolam (wprowadzony przez pod nazwą Halcion w 1982 r.) 1970: alprazolam (wprowadzony przez pod nazwą Xanax w 1981 r.)

Budowa thumb|upright=0.6|1H-1,4-benzodiazepina thumb|upright=0.6|1H-1,5-benzodiazepina thumb|upright=0.6|5H-2,3-benzodiazepina Pod względem chemicznym są one pochodnymi (alkilowymi, triazolowymi, halogenowymi, fenylowymi, nitrowymi itp.) benzodiazepin, najczęściej 1H-1,4-benzodiazepiny, rzadziej 1H-1,5-benzodiazepiny (np. klobazam, , ) lub 5H-2,3-benzodiazepiny (np. tofizopam, giryzopam, neryzopam). W niektórych przypadkach (np. brotizolam) pierścień benzenowy zastąpiony jest aromatycznym pierścieniem heterocyklicznym.

+ Podstawniki w wybranych pochodnych 5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny center|120px Nazwa substancji R7 R1 R² R³ R2' Przeciętna jednorazowa dawka doustnadiazepam –Cl –CH3 =O –H –Ph 5–20 mglorazepam –Cl –H =O –OH –C6H4Cl 0,5–2,5 mgalprazolam –Cl C(CH3)=N–N= –H –Ph 0,25–1,5 mgmidazolam –Cl C(CH3)=N–CH= –H –C6H4F 7–15 mgestazolam –Cl C=N–N= –H –Ph 1–4 mgtemazepam –Cl –CH3 =O –OH –Ph 30–40 mgnitrazepam –NO2 –CH3 =O –H –Ph 5–15 mgklonazepam –NO2 –H =O –H –C6H4Cl 0,25–2,5 mgflunitrazepam –NO2 –CH3 =O –H –C6H4F 0,25–1 mgbromazepam –Br –H =O –H C5NH4 3–15 mg

Zastosowanie i odstawienie Benzodiazepiny stosowane są powszechnie do doraźnego leczenia nasilonego lęku, bezsenności, łagodzenia objawów odstawiennych w alkoholizmie, w premedykacji do zabiegów diagnostycznych i chirurgicznych, sedacji pooperacyjnej. Znajdują zastosowanie w leczeniu stanów zwiększonego napięcia mięśniowego oraz pomocniczo jako leki przeciwdrgawkowe w leczeniu niektórych typów padaczki.

Należy unikać stosowania benzodiazepin w leczeniu przewlekłym, z uwagi na wzrost tolerancji i związany z tym spadek skuteczności terapeutycznej. Systematyczne i długotrwałe zażywanie benzodiazepin (ponad miesiąc, codziennie) może prowadzić do silnego uzależnienia psychicznego i fizycznego, zwłaszcza u osób z tendencją do uzależnień w wywiadzie. Ryzyko uzależnienia u osób stosujących benzodiazepiny przez długi czas ocenia się na 0,1–2%, jest więc dość niskie pomimo wielu popularnych opinii. Benzodiazepiny powinny być szczególnie ostrożnie stosowane u osób w wieku podeszłym, ponieważ obniżają sprawność psychomotoryczną, co objawia się zwiększonym ryzykiem upadków, możliwym pogorszeniem pamięci krótkotrwałej i zaburzeniami funkcji kognitywnych (poznawczych). Długofalowe stosowanie benzodiazepin prowadzi do osłabienia ich działania, w wyniku rozwoju zjawiska tolerancji. Ryzyko rozwoju tolerancji zależy w dużym stopniu od okresu półtrwania poszczególnych pochodnych benzodiazepiny we krwi i ogólnie jest większe w przypadku benzodiazepin działających krótkotrwale.

Niebezpieczeństwa związane z odstawieniem Odstawianie benzodiazepin u osób uzależnionych musi odbywać się pod ścisłym nadzorem lekarza, z uwagi na bardzo poważne ryzyko wystąpienia niebezpiecznych dla zdrowia i życia objawów abstynencyjnych (lęk, niepokój, drażliwość, zaburzenia łaknienia, bezsenność, wymioty, zaburzenia widzenia, skurcze mięśniowe, napady drgawkowe, zespół majaczeniowy).

To, co szczególnie charakterystyczne dla zespołu odstawiennego związanego z odstawieniem benzodiazepin, jest istotnie długi czas zaniku negatywnych objawów, które daje się zaobserwować krótko od zaprzestania przyjmowania (już w przeciągu 24 godzin). Objawy mogą utrzymywać się przez czas od kilku dni, do kilku miesięcy. Wskazuje się, że nawet 15% pacjentów, którzy doświadczyli zespołu odstawiennego, jest narażonych na zaistnienie u nich dłuższych negatywnych objawów, mogących trwać miesiącami czy latami – w literaturze angielskiej na określenie tego następnego okresu, używa się często nazwy post-withdrawal syndrome (pol. zespół po okresie odstawienia). Często, wystąpienie nieprzyjemnych skutków ubocznych próbuje się kontrolować, zalecając stopniową redukcję dawki leku; zamiast całkowitego zaprzestania przyjmowania leku z dnia na dzień.

Szczególnie niebezpieczne w przypadku przewlekłego stosowania benzodiazepin jest zjawisko tak zwanego odbicia (ang. rebound effect), polegające na tym, że – po momencie odstawieniu leku – objawy, które sam lek zmniejszał, nierzadko wracają z nasileniem o wiele większym, niż z jakim występowały one, jeszcze przed zaleconą farmakoterapią. Zjawisko to szczególnie utrudnia odstawienie benzodiazepin.

Przypuszcza się, że w przypadku osób zażywających benzodiazepiny przez okres mniejszy niż 4 tygodnie, powinno być możliwym, aby zaprzestać (w razie potrzeby) przyjmowania leku bez konieczności stopniowego zmniejszania przyjmowanej dawki przez dłuższy okres czasu. Istnieją jednak w literaturze także udokumentowane przypadki odstawienia przez pacjentów leków po jedynie 15 dniach zażywania (w kontrolowanych dawkach terapeutycznych), które to odstawienia i tak ostatecznie okazały się prowadzić do wystąpienia drgawek. Drgawki związane z odstawianiem benzodiazepin, należą do rodzaju napadów, określanych w literaturze medycznej jako napady toniczno-kloniczne (tzw. napady grand mal – zob. napady pierwotnie uogólnione (artykuł)).

Badanie kliniczne przeprowadzone na pacjentach, którym w ramach badania podawano alprazolam (sprzedawany m.in. jako Xanax), dowiodło, że przyjmowanie go nawet przez czas ośmiu tygodni, jest w stanie wywołać u pacjentów niepożądane przedłużające się okresy zaników pamięci, które okazały się także utrzymywać aż do ośmiu tygodni, licząc od momentu zaprzestania przyjmowania przez pacjentów alprazolamu. Badanie jako przykładowe objawy problemów z pamięcią, wskazało m.in. trudności pacjentów z przywoływaniem konkretnych słów, w trakcie formułowania własnych wypowiedzi.

Mechanizm działania Działanie benzodiazepin polega na łączeniu się z miejscem benzodiazepinowym (BDZ) na receptorze GABAA. Stymulacja miejsc BDZ powoduje zwiększenie powinowactwa GABA do receptora GABA-ergicznego i zwiększenie stymulacji tego receptora. Receptory GABA-ergiczne są związane z i ich pobudzenie powoduje napływ jonów do komórki i jej hiperpolaryzację. Procesy te prowadzą do zmniejszenia pobudliwości neuronów i zahamowania przewodzenia impulsów, co objawia się działaniem uspokajającym i nasennym.

Poszczególne leki z tej grupy różnią się powinowactwem do receptora BDZ, czasem i siłą oraz profilem. Wśród benzodiazepin można wyróżnić leki o bardziej zaznaczonym charakterze nasennym i/lub uspokajającym (flunitrazepam, nitrazepam, estazolam), o silniejszym działaniu przeciwlękowym (medazepam, prazepam, alprazolam) oraz o silniejszym działaniu przeciwdrgawkowym (diazepam, klonazepam).