thumb|Występowanie ALS/PDC: zaznaczono trzy znane miejsca endemicznego występowania choroby, na półwyspie Kii w Japonii, w zachodniej części Nowej Gwinei, i na wyspach Guam, Saipan, Tinian i Rota w archipelagu Marianów Stwardnienie zanikowe boczne-parkinsonizm/zespół otępienny (stwardnienie zanikowe boczne zachodniego Pacyfiku, ang. amyotrophic lateral sclerosis-parkinsonism/dementia complex (of Guam), Guam disease, Lytico-Bodig disease, Western Pacific amyotrophic lateral sclerosis-parkinsonism/dementia complex) – choroba neurodegeneracyjna o niewyjaśnionej etiologii.

Choroba może przyjmować dwie postaci, często występujące obok siebie u członków tej samej rodziny lub u jednej osoby: podobną do stwardnienia zanikowego bocznego (ang. amyotrophic lateral sclerosis, ALS) i podobną do choroby Parkinsona z cechami otępienia.

Choroba jest szczególnie częsta u plemienia Czamorro zamieszkującego wyspę Guam, w którego języku pierwsza z postaci choroby nazywana była lytico, a druga – bodig. Chorobę opisano również na półwyspie Kii w Japonii, gdzie określana była jako choroba Murō, i w zachodniej części Nowej Gwinei (Irian Jaya).

W patogenezie schorzenia postulowano udział neurotoksyn sagowca Cycas circinalis (C. micronesica), zwłaszcza β-metylamino-L-alaniny (BMAA), zawartej także w mięsie żywiących się nasionami sagowca nietoperzy. Być może predyspozycja do niej uwarunkowana jest mutacjami w genie TRPM7 kodującym białko kanału jonowego.

Nazewnictwo i klasyfikacja Stwardnienie zanikowe boczne-parkinsonizm/zespół otępienny (ang. amyotrophic lateral sclerosis-parkinsonism/dementia complex, ALS/PDC) – jednostka chorobowa przyjmująca obraz kliniczny dwóch zespołów, które mogą występować łącznie lub oddzielnie: stwardnienia zanikowego bocznego (amyotrophic lateral sclerosis) i parkinsonizmu z otępieniem (parkinsonism–dementia complex, PDC). Gdy u danego pacjenta choroba manifestuje się tylko jednym zespołem, rozpoznanie zazwyczaj poprzedzane jest w piśmiennictwie angielskim przymiotnikiem Guamanian (Guamanian parkinsonism–dementia complex, G-PDC i Guamanian ALS, G-ALS).

Według nowych wytycznych rozpoznawania ALS (El Escorial Revisited, 1998World Federation of Neurology Research Group on Motor Neuron Diseases El Escorial Revisited: Revised Criteria for the Diagnosis of Amyotrophic Lateral Sclerosis, Virginia April 2-4 1998, http://www.wfnals.org/) ALS/PDC (G-ALS) zaliczane jest do zespołów ALS-plus, czyli o typowym obrazie klinicznym ALS z równoległymi objawami innego zespołu neurologicznego. Analogicznie, ALS/PDC (G-PDC) spełnia część kryteriów dla zespołów parkinsonizm-plus (równoległy inny zespół neurologiczny, zła odpowiedź na lewodopę, niekorzystne rokowanie). Inna nazwa tej grupy chorób to parkinsonizm atypowy (atypical parkinsonism disorders); ALS/PDC należy tu obok zaniku wieloukładowego, postępującego porażenia nadjądrowego, zwyrodnienia korowo-podstawnego czy parkinsonizmu karaibskiego.

Ze względu na obecność zwyrodnienia neurofibrylarnego w większości przypadków ALS/PDC, choroba zaliczana jest do grupy tauopatii.

ALS/PDC znajduje się w katalogu Mendelian Inheritance in Man z przypisanym kodem [MIM#105500], ponieważ istnieją dowody na genetyczne uwarunkowanie choroby i jej dziedziczenie autosomalne dominujące.

Historia thumb|Guamska wioska niedaleko Agany (obecna Hagåtña) w 1900 roku|left Stwardnienie zanikowe boczne zostało opisane przez Jeana-Martina Charcota i Alexisa Joffroya w 1869 roku. Choroba w następnych dziesięcioleciach była szczegółowo badana. Jeden z uczniów Charcota, japoński neurolog Kinnosuke Miura, badał ALS w swojej ojczyźnie i w 1911 roku stwierdził niezwykle wysoką zachorowalność wśród ludności półwyspu Kii na wyspie Honsiu. Prace Miury i obserwacje innych lekarzy (najstarsze przekazy o endemicznej chorobie w okolicach miasta Muro pochodzą z 1689 roku) powiązano z chorobą Guam w latach 60.

Do początku XX wieku nieznane są przekazy świadczące o występowaniu szczególnych chorób (poza trądem) na wyspie Guam. Jeszcze w 1902 roku amerykański wicegubernator William Safford odnotował, że mieszkańcy „nie mają żadnych chorób ani wad wrodzonych, i dożywają sędziwego wieku”„remarkably free from disease and physical defects, and lived to a great age”. Z 1904 roku pochodzą jednak trzy pierwsze świadectwa zgonu, w których mowa jest o nieokreślonej postaci paraliżu. Liczba zgonów rosła i w 1940 roku choroba była pierwszą przyczyną zgonów na Guam. Po II wojnie światowej lekarz US Navy Harry Zimmerman autopsyjnie potwierdził rozpoznanie choroby jako stwardnienia zanikowego bocznego i zauważył jego szczególną częstość wśród Guamczyków. Raport Zimmermanna powstał na potrzeby armii amerykańskiej i dopiero pod koniec lat 50. został szerzej udostępniony. W 1952 Koerner i rok później Arnold i wsp. jako kolejni opisali dużą częstość stwardnienia zanikowego bocznego w populacji Czamorro. Obserwacje te potwierdzili Tillema i Wijnberg, Kurland i Donald Mulder, oraz Mulder i wsp. Według Kurlanda i Muldera częstość ALS na Guam w 1954 roku była 50 do 100 razy wyższa niż w innych populacjach na całym świecie. Ponadto opisano w tym czasie pierwsze przypadki pacjentów z parkinsonizmem niekiedy towarzyszącym otępieniu. W 1956 roku powstał na wyspie Guam National Institute of Neurological Diseases and Blindness (NINDB), będący agendą National Institutes of Health, mającą na celu zbadanie choroby. Asao Hirano i wsp. opisali kliniczny i neuropatologiczny obraz choroby – uznanej przez nich za samodzielną jednostkę – parkinsonizm-otępienie (parkinsonism-dementia complex, PDC)Hirano A, Kurland LT, Krooth RS, et al. Parkinsonism-dementia complex and endemic disease on the island of Guam. I. Clinical features. Brain 1961a;84:642–61 PDFHirano A, Kurland LT, Krooth RS, et al. Parkinsonism-dementia complex and endemic disease on the island of Guam. II. Pathologic features. Brain 1961b;84:662–70. Zarówno ALS jak i PDC miały postępujący przebieg i prowadziły do śmierci, nierzadko występując obok siebie w jednej rodzinie, a nawet u tego samego pacjenta.

W 1997 roku amerykański neurolog Oliver Sacks przedstawił tę chorobę w popularnonaukowej książce The Island of the Colorblind and Cycad Island (A.A. Knopf, ; tłum. polskie Wyspa daltonistów i wyspa sagowców Zysk i S-ka, 2000 )Sacks O. The Island of the colour-blind and Cycad Island. A.A. Knopf 1996, . Tłum. pol. Sacks O. Wyspa daltonistów i wyspa sagowców. Przekład Jolanta Bartosik, Zysk i S-ka 2000 .

Epidemiologia thumb|center|Rodowód dużej rodziny z Umatac. zaznaczono wszystkie przypadki potwierdzonej i domniemanej choroby Parkinsona (PD) i stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), dalsze objaśnienia w legendzie. Dane z Plato i wsp. 1967 Do dziś zidentyfikowano trzy ogniska endemicznego występowania choroby: na wyspie Guam i kilku mniejszych wyspach archipelagu Marianów, japońskim półwyspie Kii i w zachodniej części Nowej Gwinei (Irian Jaya).

Choroba została pierwotnie opisana u Czamorro zamieszkujących Guam, szczególnie często w wiosce Umatac na południu wyspy. Czamorro nazywają ją czasem chetnut Humatac (choroba z Umatac). Między 1940 a 1965 rokiem lytico-bodig była najczęstszą przyczyną zgonów Guamczyków. Opisywano ją niemal wyłącznie u rdzennych mieszkańców wyspy. Około 40% z nich miało dodatni wywiad rodzinny w kierunku choroby. Badania przeprowadzone na imigrantach z Filipin i na Czamorro, którzy wyemigrowali do Kalifornii wykazały, że u części z nich również po kilku-kilkunastu latach rozwijały się objawy lytico-bodig.

Badania epidemiologiczne przeprowadzone na początku lat 80. na innych wyspach archipelagu (Rota, Tinian, Saipan, Anatahan, Alamagan, Pagan i Agrihan) doprowadziły do rozpoznania 9 przypadków (w populacji około 17 tys. ludzi) i dodatkowo 22 przypadków w badaniach retrospektywnych (opartych na świadectwach zgonu, kartotekach szpitalnych i wcześniejszych badaniach); wszystkie na pierwszych trzech wyspach.

W 1962 roku Carleton Gajdusek, odkrywca kuru, opisał podobną do lytico chorobę wśród członków plemion Jakai i Auyu w zachodniej Papui-Nowej Gwinei. Gajdusek opisał 97 przypadków ALS, 19 przypadków PD i 18 przypadków ostrego zapalenia korzeni rdzeniowych; średni wiek wystąpienia objawów wynosił w tych grupach pacjentów, odpowiednio: 33, 43, i 26 lat; badana populacja liczyła około 7000 ludzi. Nie stwierdzono różnic ekologicznych, kulturowych czy w diecie Auyu i Jakai w porównaniu z sąsiednimi plemionami. Badania przeprowadzone pod koniec lat 80. wykazały również spadkową tendencję w występowaniu choroby.

Kiyoshi Kimura i Yoshiro Yase zidentyfikowali w Japonii trzecie ognisko występowania choroby, u mieszkańców Hobara i Kozagawa na półwyspie Kii w południowej części wyspy Honsiu. W latach 70. wśród mieszkańców Kozagawa i Hobara roczna zachorowalność wynosiła odpowiednio i , w porównaniu z dla reszty Japonii. Liczba zachorowań zaczęła spadać w latach 80. w Kozugawa, gdzie ostatni pacjent zmarł w 1981, jednak w Hobara współczynnik zachorowalności był wciąż wysoki.

W ostatnich 30 latach obserwuje się także stopniowe zmniejszanie zapadalności na ALS-PDC na Guam. Roczna zapadalność rzędu opisywana w latach 60. spadła do w latach 90., i od 15 lat pozostaje na tym samym poziomie.

Wykres 1. Średnia zapadalność roczna (na ) na ALS u guamańskich kobiet (czerwony) i mężczyzn (niebieski) w latach 1940–1999.

Wykres 2. Średnia zapadalność roczna (na ) na PDC u guamańskich kobiet (czerwony) i mężczyzn (niebieski) w latach 1940–1999.

Etiologia Czynniki genetyczne Dodatni wywiad rodzinny u około 70% japońskich i u 80% guamańskich pacjentów z ALS/PDC sugeruje istnienie predyspozycji genetycznych do zachorowania. Wykluczono u nich mutacje w genie SOD1, odpowiadające za około 20% rodzinnych przypadków klasycznego ALS. W jednym badaniu u dwóch pacjentów z Kii stwierdzono heterozygotyczność względem punktowej mutacji I113T (zmiana izoleucyny na treoninę) w genie SOD1.

Dziedziczenie choroby odbiega jednak od typowych wzorców (jest niemendlowskie); występowanie przypadków w każdym pokoleniu odpowiada dziedziczeniu autosomalnie dominującemu, podczas gdy pokrewieństwo rodziców jest typowe dla dziedziczenia autosomalnego recesywnego. Proponowano, że dziedziczenie jest autosomalne dominujące z niską penetracją lub autosomalne recesywne z dużą częstością zmutowanego allelu w populacji (dziedziczenie pseudodominujące). Jak dotąd, metodami analizy sprzężeń i przez badanie znanych mutacji w genie TAU nie wykazano związku ALS/PDC z polimorfizmami ani mutacjami tego genu. Nie wykluczono możliwości, że mutacje lub polimorfizmy TAU w połączeniu z mutacjami innego genu mogą zwiększać prawdopodobieństwo rozwoju choroby.

Niedawno wykazano związek ALS/PDC z mutacją punktową T1482I w genie TRPM7 kodującym białko kanału jonowego. Wariant ten został wykryty u 5 z 22 przebadanych pacjentów z ALS/PDC i u żadnego z 23 zdrowych członków plemienia Czamorro.

Czynniki zakaźne Jak dotąd, nie udowodniono udziału czynników infekcyjnych w patogenezie ALS/PDC. Zarzucone hipotezy proponowały jako przyczynę choroby: priony (określane wówczas jako powolne wirusy, slow viruses) wirus HTLV-I neurowirulentny wirus grypy togawirusy zapalenia mózguHudson AJ, Rice GP. Similarities of guamanian ALS/PD to post-encephalitic parkinsonism/ALS: possible viral cause. Can J Neurol Sci 1990;17:427–433., m.in. japońskie zapalenie mózgu (epidemia japońskiego zapalenia mózgu miała miejsce w 1947–1948 roku na Guam)

Czynniki środowiskowe Ponadto niemal na pewno w patogenezie ALS/PDC biorą udział lokalne czynniki środowiskowe występujące na Guam. Proponowano, że są to: nadmiar jonów glinu niedobór magnezu niedobór wapnia (zaburzenia metabolizmu wapnia lub witaminy D) wtórna nadczynność przytarczyc spowodowana niedoborem wapnia neurotoksyny morskie (ciguatoksyny) neurotoksyny produkowane przez symbiotyczne cyjanobakterie sagowców Cycas circinalis (C. micronesica)

Hipoteza sagowcowa