Alergia (popularnie stosowane synonimy: uczulenie, nadwrażliwość) – patologiczna, jakościowo zmieniona odpowiedź tkanek na oddziaływanie różnych obcych substancji, zwanych alergenami, polegająca na reakcji immunologicznej związanej z powstaniem swoistych przeciwciał, które po związaniu z antygenem doprowadzają do uwolnienia różnych substancji – mediatorów stanu zapalnego. Czynnik środowiskowy wywołujący alergię sam w sobie zazwyczaj nie jest dla organizmu szkodliwy. W reakcjach alergicznych uczestniczy układ immunologiczny, jego komórki, na przykład limfocyty (zwłaszcza z podgrupy Th2), granulocyty kwasochłonne (eozynofile) oraz komórki tuczne (mastocyty). Istotną rolę w alergicznych odczynach odgrywają przeciwciała – immunoglobuliny klasy E (IgE). Alergia może objawiać się łagodnie, jak w przypadku kataru czy łzawienia, aż po zagrażający życiu wstrząs anafilaktyczny i śmierć.
Termin „alergia” został pierwotnie użyty przez Clemensa Petera von Pirqueta, wiedeńskiego pediatrę i naukowca, w 1906 roku. Oznacza on dosłownie odmienną reakcję (gr. allos – inny + ergos – reakcja). Definicja von Pirqueta obejmowała jednak pojęcia odporności i alergii. Zgodnie ze współczesnym stanem wiedzy alergia jest postrzegana jako nieprawidłowy przejaw odporności, charakteryzujący się uszkodzeniem własnych tkanek w wyniku typowej odpowiedzi odpornościowej. Początkowo uważano, że za wszelkie reakcje nadwrażliwości odpowiedzialne jest nieprawidłowe wytwarzanie przeciwciał klasy IgE. Dopiero dalsze badania prowadzone wspólnie przez Robina Coombsa i Philipa Gella w latach 60. XX wieku, doprowadziły do odkrycia czterech (obecnie pięciu) odmiennych typów reakcji nadwrażliwości. W związku z powyższym, termin nadwrażliwość jest pojęciem szerszym i nie jest synonimem alergii sensu stricto.
Inne typy nadwrażliwości W szerszym znaczeniu pojęcie alergia odnoszone jest często do innych chorób o podobnej, z pozoru, etiologii i obrazie. Przykładem tego jest wyprysk kontaktowy alergiczny, nazywany również alergicznym kontaktowym zapaleniem skóry. Odmiennie niż w przypadku atopowego zapalenia skóry, choroba ta związana jest z IV typem reakcji według Coombsa, a główną rolę w jej powstawaniu odgrywa reakcja typu komórkowego (limfocyty T wydzielają cytokiny aktywujące inne komórki, takie jak makrofagi, limfocyty Tc i bazofile). Obraz kliniczny choroby obejmuje powierzchowne zmiany zapalne skóry. Powstają one na skutek zetknięcia z alergenem, z którym osoba miała wcześniej kontakt. Alergiczne podłoże tych reakcji udaje się wykazać w około 50% przypadków. U części osób rozpoznaje się tzw. wyprysk zawodowy – związany z uczuleniem na szkodliwe substancje występujące w miejscu pracy. W inny sposób działają substancje drażniące – bezpośrednio uszkadzają skórę. Ten typ wyprysku nazywamy wypryskiem kontaktowym z podrażnienia (nie jest to prawdziwe uczulenie i takie zmiany mogą się pojawić u wszystkich osób, które mają kontakt np. z silnymi substancjami używanymi w środkach czystości, farbami, lakierami, smarami lub cementem). Przebieg alergicznego wyprysku kontaktowego jest dwuetapowy, a rozwinięcie choroby poprzedza faza indukcji. W jej przebiegu dochodzi do przenikania haptenów przez skórę, które, łącząc się z białkami, nabywają cech antygenów. Dochodzi do ich prezentacji przez komórki Langerhansa limfocytom pomocniczym, głównie Th1. W wyniku stymulacji cytokinowej następuje ich swoiste uczulenie. W drugiej fazie reakcji, na skutek ponownego kontaktu z antygenem, dochodzi do powstania odczynu o charakterze wyprysku. Biorą w nim udział komórki Langerhansa oraz uczulone uprzednio limfocyty Th1. Najczęstszymi czynnikami wywołującymi kontaktowe alergiczne zapalenie skóry są: chrom, nikiel, kobalt, formaldehyd, terpentyna oraz składniki (zapałek, farb, barwników, cementu, betonu, gumy, kosmetyków i tworzyw sztucznych). Prawdopodobieństwo rozwoju uczulenia zależy od tego, jak często i jak długo skóra styka się z daną substancją. Właśnie z tego powodu częściej występują reakcje alergiczne na substancje, które pozostają dłużej na skórze, takie jak balsamy do ciała, kremy do pielęgnacji twarzy, kosmetyki do makijażu (cienie do powiek, tusz do rzęs) czy perfumy. Natomiast uczulenie na szampony, które szybko się spłukują, należy do rzadkości.
Mechanizm powstawania nadwrażliwości typu I Historia W 1921 roku Carl Prausnitz i Heinz Küstner przeprowadzili doświadczenie polegające na podskórnym podaniu Prausnitzowi surowicy uczulonego na ryby Küstnera, a następnie wstrzyknięciu w to miejsce antygenu ryby. Zaczerwienienie i obrzęk skóry, jakie wystąpiły, zasugerowało badaczom istnienie hipotetycznych substancji wywołujących uczulenie. Nazwali je reagenami (lub inaczej reaginami). W 1966 roku Kimishige Ishizaka zidentyfikował je jako przeciwciała typu IgE. Obecnie wiemy, że reakcję, która pojawiła się na skórze Prausnitza, wywołało połączenie się fragmentu Fc przeciwciał IgE obecnych w surowicy uczulonego Küstnera z receptorami FcεRI zlokalizowanymi na powierzchni komórek tucznych występujących w skórze, co doprowadziło do ich degranulacji i uwolnienia mediatorów reakcji zapalnej (głównie histaminy, leukotrienów oraz cytokin).
Test ten, nazwany na cześć badaczy reakcją Prausnitza-Küstnera, stosowany był do lat 70. XX wieku, w celu stwierdzenia obecności w surowicy pacjenta swoistych przeciwciał klasy IgE. Ze względu na niebezpieczeństwo wystąpienia gwałtownej reakcji anafilaktycznej prowadzącej do wstrząsu, test ten obecnie nie jest stosowany. Postęp nauki umożliwił wdrożenie znacznie czulszych i swoistych metod wykrywania przeciwciał. Popularnymi metodami są: RAST (ang. radio-allergosorbent test – test radioalergosorpcji) lub FAST (ang. fluoresceine allergosorbent test – test z użyciem przeciwciał znakowanych fluoresceiną).
Wytwarzanie IgE W reakcjach alergicznych obserwuje się nadprodukcję IgE – immunoglobulin klasy E wytwarzanych przez białe krwinki, stanowiących jeden z pięciu rodzajów przeciwciał, obok G, A, D i M. W warunkach prawidłowych IgE zwalczają głównie pasożyty pokarmowe, a zatem układ odpornościowy omyłkowo traktuje alergeny jako zagrożenie atakiem pasożytniczym. Układ immunologiczny wytwarza i utrzymuje w gotowości odpowiednią ilość przeciwciał IgE, które w wypadku ekspozycji na alergen natychmiast go rozpoznają i aktywują komórki tuczne – „mobilizujące” cały układ odpornościowy do zwalczania pozornego zagrożenia. Zagadką była obserwacja, że u jednych osób kontakt z konkretnym antygenem doprowadzał do odpowiedzi typu I, podczas gdy u innych nie wywoływał jej. Biolodzy zastanawiali się również nad ewolucyjnym sensem takich reakcji, których efekty wydają się znacznie bardziej szkodliwe i niosą większe ryzyko niż ewentualne korzyści. Wrodzony nadmiar przeciwciał IgE – powodowany zaburzeniami w regulacji układu odpornościowego lub zwiększoną przepuszczalnością błon śluzowych w drogach oddechowych i jelitach, przez co alergeny łatwiej przedostają się do organizmu – stanowi dodatkowy czynnik ryzyka wystąpienia reakcji nadwrażliwości typu I.
Komórki tuczne i bazofile
Komórki tuczne odgrywają kluczową rolę w reakcjach alergicznych. Uczestniczą ponadto w innych bardzo istotnych procesach immunologicznych. Stanowią obronę organizmu przeciw inwazjom pasożytniczym, stymulują angiogenezę oraz przebudowę tkanek.
U człowieka występują dwie subpopulacje komórek tucznych – tkankowe i błon śluzowych – które wywodzą się ze wspólnego prekursora w szpiku. Różnice te są najprawdopodobniej skutkiem wpływu mikrośrodowiska, w którym przebywają. Subpopulacje te różnią się składem enzymów zawartych w wewnątrzkomórkowych ziarnach gromadzących mediatory reakcji zapalnej oraz wrażliwością na kromoglikan dwusodowy (lek stosowany w astmie oskrzelowej oraz w alergiach pokarmowych).
Bodźcem prowadzącym do aktywacji komórek tucznych i bazofilów jest związanie fragmentu Fc przeciwciała IgE połączonego z antygenem, przez receptor zlokalizowany na powierzchni ich błony komórkowej (receptor FcεRI). Połączenie takie indukuje proces degranulacji oraz wytwarzania de novo mediatorów procesu zapalnego.
Eozynofile Komórki kwasochłonne (zwane też eozynocytami, granulocytami kwasochłonnymi, krwinkami kwasochłonnymi) to jeden z rodzajów leukocytów, stanowiących 2–4% ich ogólnej liczby, biorący głównie udział w walce z infekcjami pasożytniczymi. Współdziałają z komórkami tucznymi w procesie zwalczania tego typu inwazji. Uczestniczą także w modulacji procesów alergicznych, a wiele chorób tego typu charakteryzuje się znaczną eozynofilią. Nagromadzenie eozynofili w tkankach, w zaawansowanych stanach alergicznych, doprowadza do powstawania większych uszkodzeń, czego przykładem jest uszkodzenie nabłonka oddechowego w astmie oskrzelowej. Uszkodzony nabłonek ułatwia przenikanie antygenów i ekspozycję organizmu na ich zwiększoną liczbę. Prowadzi to do powstania dodatniego sprzężenia zwrotnego i samonapędzającej się spirali chorobowej. Akumulacja tych komórek może być związana z przyspieszonym wzrostem i różnicowaniem eozynofili w szpiku, a następnie ich przechodzeniem do krwi i terenu alergicznego. Ponieważ czas przeżycia eozynofili jest krótki (4 dni), istotne znaczenie dla ich prozapalnego działania ma ochrona tych komórek przed apoptozą oraz innymi czynnikami obniżającymi ich sprawność. Nad przeżyciem eozynofili czuwają trzy cytokiny: IL-5, IL-3 oraz GM-CSF. W przypadku słabo nasilonych reakcji i niewielkiej ilości antygenu, komórki kwasochłonne, posiadając niewielkie zdolności fagocytarne oraz receptory FcεRI, mogą pełnić korzystną funkcję, zapobiegając ekspozycji komórek tucznych na kompleks antygen-przeciwciało.
Limfocyty Th2 Kluczową rolę w procesach alergicznych odgrywają limfocyty Th2. Pełnią one funkcję nadzorującą. Pobudzają one odpowiedź humoralną, w szczególności stymulują wytwarzanie przeciwciał IgE przez limfocyty B. Aktywują komórki tuczne, bazofile i eozynofile. Wszystko dzięki IL-4 i IL-13, które są niezbędne do zmiany klasy produkowanych przez limfocyty B immunoglobulin z G1-3 do E (immunoglobulin class switching). IL-5, pobudzając różnicowanie i aktywację eozynofilów, sprawia, że do obrazu odpowiedzi immunologicznej mediowanej przez Th2 należy także eozynofilia. Subpopulacja Th2 powstaje z limfocytów Th0 na skutek stymulacji przez interleukinę 4. Cytokina ta produkowana jest zarówno przez limfocyty Th2, jak i mastocyty i bazofile. Skutkiem tego jest występowanie kolejnego dodatniego sprzężenia zwrotnego.
Przebieg odpowiedzi immunologicznej na alergen Przebieg odpowiedzi immunologicznej organizmu na stymulację alergenem zachodzi w dwóch fazach. Pierwszą z nich jest reakcja natychmiastowa zachodząca w kilka minut po stymulacji. Reakcja późna osiąga swoje apogeum w 6–10 godzin od kontaktu z alergenem.
thumb|250px|Proces degranulacji komórki tucznej.1 – antygen; 2 – przeciwciało IgE; 3 – receptory FcεRI; 4 – mediatory preformowane (histamina, enzymy proteolityczne, czynniki chemotaktyczne, heparyna); 5 – ziarnistości; 6 – komórka tuczna; 7 – mediatory syntetyzowane po aktywacji komórki (prostaglandyny, leukotrieny, tromboksany, PAF)
Reakcja natychmiastowa EAR (z ) – to typ reakcji polegający na natychmiastowej IgE-zależnej odpowiedzi na alergen. Połączenie się IgE z receptorem FceRI (receptorem o wysokim powinowactwie dla immunoglobuliny E) na powierzchni bazofila lub mastocyta i związanie krzyżowe alergenu przez fragmenty Fab tych przeciwciał prowadzi do degranulacji komórek tucznych i bazofilów. Uwalniane w tym procesie mediatory procesu zapalnego (głównie histamina, ale i sulfidoleukotrieny (LTs) oraz liczne cytokiny) odpowiedzialne są za burzliwie przejawiane reakcje, utożsamiane przez większość ludzi z alergią. Klinicznie zespół objawów nosi nazwę anafilaksji (gr. ana – na odwrót, phylassein – chronić), terminu wprowadzonego przez Charlesa Roberta Richeta, który otrzymał za swoje odkrycie Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny w 1913 roku.