Nintedanib () – wielofunkcyjny organiczny związek chemiczny z grupy indoli podstawionych resztą kwasu karboksylowego mający w swojej strukturze pierścień piperazynowy oraz anilinowy.

Jeden z dwóch leków zarejestrowanych w leczeniu samoistnego włóknienia płuc, stosowany również jako lek w niedrobnokomórkowym raku płuca.

Jest inhibitorem kinazy białkowej z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej o potrójnym mechanizmie działania, blokującym aktywność kinaz receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR 1-3), receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR α i ß) i receptorów czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR 1-3).

Występowanie Nintedanib jest syntetycznym związkiem chemicznym i nie występuje naturalnie.

Historia Nintedanib został stworzony przez Boehringer Ingelheim w 1998. Został zarejestrowany 15 października 2014 w leczeniu samoistnego zwłóknienia płuc Stanach Zjednoczonych (jednocześnie z pirfenidonem), natomiast w Unii Europejskiej 27 listopada 2014 w leczeniu raka płuc, a 19 stycznia 2015 w leczeniu samoistnego zwłóknienia płuc.

Kluczowe badania kliniczne Kluczowe badania kliniczne z zastosowaniem nintedanibu: + Akronimbadania Nazwabadania Czasobserwacji Wskazania Miejscepublikacji Liczbaprzebadanychpacjentów Wyniki badania LUME-Lung 1 Multicentre, Randomised, Double-blind, Phase III Trial to Investigate the Efficacy and Safety of Oral BIBF 1120 Plus Standard Docetaxel Therapy Compared to Placebo Plus Standard Docetaxel Therapy in Patients With Stage IIIB/IV or Recurrent Non Small Cell Lung Cancer After Failure of First Line Chemotherapy niedrobnokomórkowy rak płuca stadium IIIB/IV progresja po chemioterapii pierwszego rzutu The Lancet Oncology 1314 wyższa liczba obiektywnych odpowiedzi (ORR) 0,7 miesiąca dłuższe przeżycie wolne od progresji (PFS) 1 miesiąc dłuższe przeżycie całkowite (OS) LUME-Lung 2 Multicenter, Randomized, Double-blind, Phase III Trial to Investigate the Efficacy and Safety of Oral BIBF 1120 Plus Standard Pemetrexed Therapy Compared to Placebo Plus Standard Pemetrexed Therapy in Patients With Stage IIIB/IV or Recurrent Non Small Cell Lung Cancer After Failure of First Line Chemotherapy gruczolakorak płuca stadium IIIB/IV progresja po chemioterapii pierwszego rzutu Journal of Clinical Oncology 713 porównywalna liczba obiektywnych odpowiedzi (ORR) 0,8 miesiąca dłuższe przeżycie wolne od progresji (PFS) porównywalne przeżycie całkowite (OS) INPULSIS-1 A 52 Weeks, Double Blind, Randomized, Placebo-controlled Trial Evaluating the Effect of Oral BIBF 1120, 150 mg Twice Daily, on Annual Forced Vital Capacity Decline, in Patients With Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) 1 rok samoistne włóknienie płuc FVC > 50% wartości należnej DLCO 30–79% wartości należnej The New England Journal of Medicine 515 125,3 ml mniejszy roczny spadek FVC brak zmniejszenia czasu do pierwszego zaostrzenia brak zmniejszenia śmiertelności brak poprawy w Kwestionariuszu Szpitala św. Jerzego (SGRQ) INPULSIS-2 A 52 Weeks, Double Blind, Randomized, Placebo-controlled Trial Evaluating the Effect of Oral BIBF 1120, 150 mg Twice Daily, on Annual Forced Vital Capacity Decline, in Patients With Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) 1 rok samoistne włóknienie płuc FVC > 50% wartości należnej DLCO 30–79% wartości należnej The New England Journal of Medicine 552 93,7 ml mniejszy roczny spadek FVC brak zmniejszenia czasu do pierwszego zaostrzenia brak zmniejszenia śmiertelności 1,43 pkt poprawa w Kwestionariuszu Szpitala św. Jerzego (SGRQ)

Mechanizm działania Nintedanib jest inhibitorem kinazy białkowej z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej o potrójnym mechanizmie działania, blokującym aktywność kinaz receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR 1-3), receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR α i ß) oraz receptorów czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR 1-3).

Zastosowania Wskazania Samoistne włóknienie płuc Leczenie samoistnego włóknienia płuc u dorosłych.

Niedrobnokomórkowy rak płuca Leczenie miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca o utkaniu gruczolakoraka, lub jego miejscowej wznowy po chemioterapii pierwszego rzutu, w skojarzeniu z docetakselem.

Interakcje Nintedanib jest substratem dla glikoproteiny P i jego stosowanie z jej silnymi inhibitorami może zwiększyć ekspozycję na nintedanib, natomiast stosowanie z jej silnymi induktorami mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Zahamowanie VEGFR może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień i stosowanie leki przeciwkrzepliwych powinny być starannie monitorowane.

Leki, których stosowanie jednocześnie z nintedanibem, może prowadzić do niekorzystnych interakcji lekowych: abirateron, acenokumarol, amiodaron, apiksaban, ardeparyna, argatroban, biwalirudyna, certoparyna, cyklosporyna, dabigatran, dalteparyna, danaparoid, desirudyna, diltiazem, dronedaron, drotrekogina alfa, dziurawiec zwyczajny, enoksaparyna, erytromycyna, etrawiryna, fenindion, fenprokumon, fenytoina, fondaparynuks, fosfenytoina, heparyna, itrakonazol, iwakaftor, karbamazepina, ketokonazol, klarytromycyna, kobicystat, koniwaptan, lepirudyna, lomitapid, nadroparyna, nilotynib, parnaparyna, primidon, ranolazyna, rewiparyna, rivaroksaban, ryfampicyna, symeprewir, telaprewir, tikagrelor, tinzaparyna, werapamil, warfaryna.

Przeciwwskazania i środki ostrożności Istnieją następujące przeciwwskazania stosowania leku oraz sytuacje, gdy zaleca się zachowanie ostrożności: znana nadwrażliwość na nintedanib lub którykolwiek ze składników pomocniczych znana nadwrażliwość na orzechy ziemne znana nadwrażliwość na soję ciąża i okres karmienia piersią okres 4 tygodni po zabiegu operacyjnym w obrębie jamy brzusznej umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Działania niepożądane Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych: Definicje częstości występowania zdarzeń niepożądanychbardzo często≤1/10często≥1/100 – <1/10niezbyt często≥1/1000 – <1/100rzadko≥1/10 000 – <1/1000bardzo rzadko<1/10 000

+ Zaobserwowane działania niepożądane Układ Działanieniepożądane Częstośćwystępowania Zakażenia i zarażeniaposocznica częsteropniegorączka neutropenicznaKrew i układ limfatycznyneutropeniabardzo częste Metabolizm i odżywianieutrata apetytu bardzo częstezaburzenia równowagi wodno-elektrolitowejodwodnienieczęsteUkład nerwowyneuropatiabardzo częste Układ naczyniowykrwawieniebardzo częsteżylna choroba zakrzepowo-zatorowa częstenadciśnienie tętnicze Układ pokarmowybóle brzucha bardzo częstenudnościwymiotybiegunkaperforacja przewodu pokarmowegoniezbyt częste Wątroba i drogi żółciowezwiększenie aktywności AlAT bardzo częstezwiększenie aktywności AspATzwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznejhiperbilirubinemiaczęste Skóra i tkanka podskórnazapalenie błon śluzowych bardzo częstewysypka

Dawkowanie Dawkowanie w różnych sytuacjach klinicznych przedstawia się następująco:

Osoby dorosłe WskazanieDawkowaniesamoistne włóknienie płuc 150 mg co 12 godzin 100 mg co 12 godzin w przypadku nietolerancji wyższej dawkiniedrobnokomórkowy rak płuca 200 mg co 12 godzin, w dniach 2–21, standardowego 21-dniowego cyklu leczenia docetakselem

Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki leku.

Dzieci i młodzież Nintedanibu nie należy stosować u dzieci w wieku do 18 lat, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego.

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki nintedanibu u pacjentów z niewielką i umiarkowaną niewydolnością nerek: Klirens kreatyninyDawkowanie30–80 ml/mindawka bez zmian<30 ml/minnie stosować

Zaburzenia czynności wątroby Skala Childa-PughaDawkowanieAdawka bez zmianBnie stosowaćCnie stosować

Wpływ na prowadzenie pojazdów Nintedanib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ciąża i okres karmienia piersią Ciąża Nintedanib jest przeciwwskazany w ciąży ze względu na możliwość uszkodzenia płodu. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia nintedanibem należy rozważyć przerwanie leczenia.

Okres karmienia piersią Nie ma danych dotyczących przenikania nintedanibu i jego matabolitów do mleka ludzkiego, jednakże wobec wykazania w badaniach przedklinicznych przenikania do mleka zwierząt laboratoryjnych, podczas karmienia piersią należy przerwać leczenie nintedanibem.

Sposób zażywania Nintedanib jest podawany dwa razy na dobę, w odstępach około dwunastogodzinnych, doustnie, razem z posiłkiem. Kapsułki należy połykać w całości (nie wolno ich żuć lub kruszyć), popijając wodą.

Przedawkowanie Brakuje specyficznych danych dotyczących postępowania w przedawkowaniu nintedanibu. W opisanych dwóch przypadkach przedawkowania nintedanibu maksymalna przyjęta dawka wynosiła 600 mg dwa razy na dobę przez maksymalnie 8 dni i żaden z pacjentów nie doznał trwałego uszczerbku na zdrowiu.

Przypisy

Linki zewnętrzne

Kategoria:Amidy Kategoria:Aminy aromatyczne Kategoria:Estry kwasów karboksylowych Kategoria:Estry metylowe Kategoria:Inhibitory kinazy tyrozynowej Kategoria:Indole Kategoria:Gamma-Laktamy Kategoria:Leki immunosupresyjne Kategoria:Piperazyny Kategoria:Leki działające na układ oddechowy