Niedobór fosforylazy nukleozydów purynowych inaczej niedobór PNP – bardzo rzadka, genetycznie uwarunkowana choroba, u podłoża której leży zaburzenie metaboliczne puryn, a klinicznie charakteryzuje się ona: postępującym niedoborem odporności z nawracającymi zakażeniami, zaburzeniem wzrostu, występowaniem schorzeń autoimmunologicznych, chorób nowotworowych oraz zaburzeniami neurologicznymi.
Epidemiologia Opisano zaledwie kilkadziesiąt przypadków tej wady metabolizmu. Ocenia się, że niedobór fosforylazy nukleozydów purynowych odpowiada za około 4% przypadków ciężkiego, złożonego niedoboru odporności. Nie ma różnic w występowaniu schorzenia między płciami.
Etiopatogeneza Fosforylaza nukleozydów purynowych (PNP, EC 2.4.2.1) jest enzymem w rezerwowym szlaku syntezy nukleozydów (ang. salvage synthesis), który metabolizuje (deoksy)inozynę do hipoksantyny, a (deoksy)guanozynę do guaniny. nukleozyd purynowy + ortofosforan zasada purynowa + α-D-pentozo-1-fosforan thumb|500px|center|Szlak rezerwowy (Salvage Pathway) thumb|dGTP Jest białkiem, którego trimer ma masę cząsteczkową ok. 90 kD. Przyczyną niedoboru PNP są mutacje genu PNP, który znajduje się na długim ramieniu chromosomu 14, locus 14q11.2. Występuje w większości tkanek organizmu, ale z największą ekspresją w tkance limfoidalnej. W niedoborze PNP dochodzi do gromadzenia w komórkach toksycznych metabolitów: deoksyguanozyny, deoksyinozyny. Deoksyguanozyna jest metabolizowana do deoksytrójfosforanu guanozyny (dGTP) przez enzym kinazę deoksycytydynową, która jest odpowiedzialna za wiele działań patologicznych, przede wszystkim uszkodzenie limfocytów T.
Zaproponowano wiele wyjaśnień toksyczności metabolicznej w niedoborze PNP. Uważa się, że podwyższony dGTP stwierdzany w tym schorzeniu hamuje ważny enzym reduktazę rybonukleotydową, a zatem utrudnia podział komórkowy. Obniżone poziomy GTP mogą korelować z dysfunkcją neurologiczną.
Dziedziczenie w niedoborze fosforylazy nukleozydów purynowych wykazuje typ autosomalny recesywny.
Objawy Pacjenci z niedoborem PNP cierpią na nawracające, oportunistyczne infekcje: wirusowe, bakteryjne, grzybicze i pierwotniakowe (Pneumocystis jiroveci), które zwykle rozpoczynają się w 1. roku życia.
U około 2/3 pacjentów występują poważne zaburzenia neurologiczne, takie jak: zaburzenia rozwoju psychofizycznego upośledzenie umysłowe ataksja spastyczność/hipotonia pobudzenie psychoruchowa Objawy neurologiczne są różnorodne i niecharakterystyczne, czasem stają się pierwszą przyczyną rozpoczęcia diagnostyki pediatrycznej.
U ok. 1/3 pacjentów dochodzi do rozwoju chorób autoimmunologicznych, takich jak: autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, idiopatyczna plamica małopłytkowa i toczeń rumieniowaty układowy.
Najczęstszą przyczyną podjęcia diagnostyki w kierunku niedoboru PNP są nawracające, ciężkie zakażenia lub zaburzenia neurologiczne.
Rokowanie w niedoborze PNP jest złe. Bez leczenia nie jest możliwe przeżycie do trzeciej dekady życia.
Rozpoznanie Wszyscy pacjenci mają podwyższony poziom inozyny, deoksyinozyny, guanozyny i deoksyguanozyny we krwi i moczu. Poziom kwasu moczowego we krwi jest zwykle niski. Pacjenci wykazują limfocytopenię B i T (CD4 > CD8), słabą odpowiedź proliferacyjną, ale normalne ilość limfocytów NK. Stwierdza się też panhypogammaglobulinemię, brak jest specyficznych przeciwciał poszczepiennych.
Diagnostyka prenatalna jest obecnie dostępna.
Leczenie Chociaż w przeszłości próbowano zastosować wiele różnych metod np.: transfuzji krwinek czerwonych i suplementacji diety purynami i pirymidynami, to jedyna szansa na powodzenie leczenia polega na wczesnym wykryciu choroby i zastosowaniu przeszczepu szpiku kostnego. W świetle złych rokowań związanych z rozpoznaniem niedoboru PNP, należy rozważyć przeszczepienie szpiku kostnego u wszystkich pacjentów. Choć po przeszczepie szpiku stan immunologiczny ulega zdecydowanej poprawie, zwykle nie dotyczy zaburzeń neurologicznych. Nadzieje wiąże się z ulepszonymi w przyszłości formami leczenia, takimi jak np. terapia genowa.
Zobacz też niedobór deaminazy adenozynowej (niedobór ADA)
Przypisy
Linki zewnętrzne Niedobór fosforylazy nukleozydów purynowych w serwisie internetowym Genetics Home Reference (ang.)
Kategoria:Rzadkie choroby Kategoria:Wrodzone błędy metabolizmu puryn i pirymidyn Kategoria:Niedobory odporności