Afryki w Ministerstwie Spraw Zagranicznych Etiopii.
Do 2011 roku Sahle-Work była Specjalnym Przedstawicielem Sekretarza Generalnego Organizacji Narodów Zjednoczonych Ban Ki-moona i szefem zintegrowanego biura ONZ ds. Budowania Pokoju w Republice Środkowoafrykańskiej (BINUCA).
W 2011 Ban Ki-moon wyznaczył Sahle-Work na stanowisko dyrektora generalnego Biura Organizacji Narodów Zjednoczonych w Nairobi (UNON). W czerwcu 2018 sekretarz generalny ONZ António Guterres mianował Sahle-Work swoim specjalnym przedstawicielem przy Unii Afrykańskiej i szefem Biura Organizacji Narodów Zjednoczonych w Unii Afrykańskiej (UNOAU) na szczeblu podsekretarza generalnego Organizacji Narodów Zjednoczonych. Była pierwszą kobietą, która sprawowała tę funkcję.
25 października 2018 została wybrana jednogłośnie przez członków Federalnego Zgromadzenia Parlamentarnego do objęcia stanowiska prezydenta Etiopii. Jest pierwszą kobietą sprawującą ten urząd i czwartym prezydentem od czasu przejęcia władzy przez koalicję rządzącego Etiopskiego Ludowo-Rewolucyjnego Frontu Demokratycznego (EPRDF).