Mykologia Worthington G. Smith zainteresował się grzybami. Badał je i ilustrował. Publikował dużo, pisząc ponad 200 artykułów, a także kilka książek. Jego pierwszym dużym dziełem w 1867 r. było narysowanie kolorowych ilustracji trujących i jadalnych grzybów, wydrukowanych w formacie plakatu na płótnie z dołączoną książeczką. W 1870 r. opublikował Clavis Agaricinorum (klucz do brytyjskiej flory grzybów), a w 1879 r. napisał popularny przewodnik o grzybach. W 1886 r. zilustrował Hymenomycetes Britannici Stevensona. W 1891 opracował suplement do Outlines of British Fungology (Zarysy fungologii brytyjskiej) autorstwa M.J. Berkeleya. W 1908 r. opracował „katalog opisowy” brytyjskich podstawczaków przechowywanych w muzeum. To opracowanie skrytykował później Curtis Gates Lloyd.
W 1875 r. Smith opublikował artykuł opisujący i ilustrujący zimujące zarodniki Phytophthora infestans wywołującego zarazę ziemniaka, chorobę, która wywołała wielki głód w Irlandii. Za to został odznaczony rycerskim złotym medalem Royal Horticultural Society. Został powołany do kilku rządowych komisji ds. chorób roślin. Później jednak Anton de Bary udowodnił, że opisane przez Smitha zarodniki i owocniki należały do innego gatunku grzyba, który zanieczyścił jego preparaty.