Stworzył miniserię Batman/Scarecrow: Year One ze scenarzystą Bruce’em Jonesem dla DC Comics i powieść graficzną Off Road dla Oni Press. Napisał run dla serii Hellblazer"Tracking a Rising Star: Talking to Sean Murphy", Newsarama. 19 grudnia 2008, a dla imprintu Vertigo rysował postać Joe the Barbarian na podstawie scenariusza Granta MorrisonaO'Shea, Tim (18 stycznia 2010). "Talking Comics with Tim: Sean Murphy". Robot 6, Comic Book Resources..
W 2005 r. opublikował swoją pierwszą oryginalną powieść graficzną, zatytułowaną Off Road, za którą zdobył nagrodę American Library Association Award przyznawaną młodym twórcom. W 2006 roku Murphy zilustrował miniserię Outer Orbit dla Dark HorseArrant, Chris (9 kwietnia 2012). „Exclusive: Sean Murphy’s PUNK ROCK JESUS Rises at Vertigo”, Newsrama.
W 2012 roku Murphy napisał i narysował sześciozeszytową, czarnobiałą miniserię Punk Rock Jesus dla Vertigo, której głównym bohaterem jest klon Jezusa Chrystusa, który jako dziecko wystąpił we własnym programie telewizyjnym typu reality show i wyrósł na zbuntowanego młodego człowiekaHunt, James (16 lipca 2012). „Punk Rock Jesus #1”, Comic Book Resources. Inspiracją dla Murphy'ego do napisania tego komiksu były sukcesy Sary Palin na amerykańskiej scenie politycznej. Murphy komentował: „W 2007 r.