Po powrocie do Portugalii otrzymał tytuł hrabiego Vidigueira i ziemie należące poprzednio do królewskiej rodziny Bragança. thumb|315x315px|Manueliński sarkofag ze szczątkami Vasco da Gamy w Klasztorze Hieronimitów w Belém, na zachodnim przedmieściu Lizbony.
Zdobywszy złowrogą reputację człowieka, który umie „naprawić” problemy pojawiające się w Indiach, został tam jeszcze raz wysłany w roku 1524 z zamiarem zastąpienia niekompetentnego wicekróla posiadłości portugalskich Eduardo de Menezesa, lecz zachorował na malarię i zmarł w Wigilię Bożego Narodzenia w Kalikacie. Pochowany został w pierwszym katolickim kościele Indii, kościele św. Franciszka w Koczin, lecz w roku 1539 jego szczątki przeniesiono do Portugalii i pochowano ponownie w Vidigueira. Obecnie jego grób znajduje się w Klasztorze Hieronimitów w Belém, na zachodnim przedmieściu Lizbony.