W 1677 roku właściciel Miedniewic Mikołaj Wiktoryn Grudziński rozpoczął budowę kaplicy w miejscu dawnej stodoły. W 1686 roku do Miedniewic sprowadzono zakon reformatów, a w latach 1692–1702 wzniesiono murowany klasztor. W związku z rosnącym ruchem pielgrzymkowym rozpoczęto budowę obecnego kościoła. Kamień węgielny pod prezbiterium położył w 1731 roku bp Józef Michał Trzciński, natomiast budowę nawy kontynuowano z inicjatywy prymasa Teodora Potockiego. Świątynię ukończono w 1748 roku, a konsekrował ją w 1755 roku arcybiskup gnieźnieński Adam Ignacy Komorowski.
W dniu 8 lipca 1764 roku Kapituła Watykańska przy bazylice św. Piotra uznała obraz Świętej Rodziny za cudowny. Uroczystej koronacji wizerunku dokonał 7 czerwca 1767 roku późniejszy biskup warmiński Ignacy Krasicki. Była to jedna z pierwszych koronacji papieskich obrazu maryjnego na ziemiach polskich.
Po powstaniu styczniowym klasztor reformatów został skasowany przez władze carskie, a pielgrzymki ograniczone. Po I wojnie światowej utworzono parafię diecezjalną. W 1966 roku kardynał Stefan Wyszyński przekazał sanktuarium franciszkanom.