Simmons powraca na Ziemię po kilku latach, jednak jego ciało jest zdeformowane, a pamięć niepełna. Odkrywa, że jego żona Wanda Blake ułożyła sobie życie z jego dawnym przyjacielem Terrym Fitzgeraldem. Jako Spawn (z ang. "pomiot") dysponuje nadludzką siłą, zdolnością regeneracji oraz energią zwaną nekroplazmą, którą może wykorzystywać do materializowania broni i zmiany kształtu kostiumu. Strój Spawna ma charakter symbiotyczny i reaguje na jego emocje.
Początkowo seria koncentruje się na motywie zemsty i osobistego dramatu bohatera, jednak z czasem przekształca się w rozbudowaną opowieść o kosmicznym konflikcie między siłami nieba i piekła. Spawn stopniowo uświadamia sobie, że zarówno demony, jak i anioły traktują ludzkość instrumentalnie jako zasób w nadchodzącej wojnie. W toku narracji buntuje się przeciw Malebolgii, wchodzi w konflikt z niebiańskimi wojownikami, takimi jak Angela, oraz poznaje tajemniczego Cogliostra, który okazuje się jednym z wcześniejszych Hellspawnów. Mitologia serii obejmuje również inne wcielenia Spawna funkcjonujące w różnych epokach historycznych.