W dniu 6 lutego 1618 został mianowany hetmanem wielkim koronnym, a 6 marca 1618 roku kanclerzem wielkim koronnym. Nie potrafił opanować najazdów tatarskich na Ruś, oskarżany o nieudolność i tchórzostwo po porażce pod Oryninem w 1618 roku, gdy pozwolił Tatarom odejść bez walki z jasyrem. W 1619 podpisał porozumienie z kozakami pod Pawołoczą (Роставицька угода), gdzie zobowiązali się oni do nienapadania na Imperium Osmańskie. Niepodjęcie walki pod Oryninem doprowadziło do takiej krytyki, że Stanisław Żółkiewski w 1619 roku złożył buławę hetmańską, ale król jego rezygnacji nie przyjął.
Przypuszczalnie w celu zmazania złej opinii, w 1620 poprowadził źle przygotowaną i niepotrzebną wyprawę na Mołdawię w celu umocnienia na tronie przychylnego Rzeczypospolitej hospodara Kaspra Gratianiego. W jej konsekwencji jego wojska poniosły ciężką klęskę w bitwie pod Cecorą, gdzie hetman zginął w nocy z 6 na 7 października 1620 podczas odwrotu wojsk polskich. Jego głowę osadzoną na pice odesłano sułtanowi, który na ponad dwa lata umieścił ją nad wejściem do swego pałacu. Do niewoli dostał się też syn hetmana Jan, wraz z bezgłowym ciałem ojca wykupiony po dwóch latach przez matkę Reginę z Herburtów.