Uwolniony po amnestii w 1917, wybrany do parlamentu brytyjskiego został także przywódcą Sinn Féin. W 1918 ponownie aresztowany i internowany w Wielkiej Brytanii. W 1919 dokonał udanej ucieczki z więzienia, wrócił do Irlandii i został wybrany przez parlament irlandzki (Dáil Éireann) na jego prezydenta. Wkrótce wyjechał na półtora roku do USA w celu rozpowszechniania irlandzkiej idei niepodległościowej i zebrania na ten cel funduszy (zebrał 6 milionów USD). Sprzeciwił się brytyjsko-irlandzkiemu traktatowi pokojowemu z 1921 (dzielącemu wyspę na dwie części) i na znak protestu ustąpił ze stanowiska prezydenta i złożył mandat poselski, a następnie rozpoczął wojnę domową. Po przegranej wojnie został ponownie osadzony w więzieniu, gdzie spędził rok.
Po wystąpieniu z Sinn Féin założył w 1926 partię Fianna Fáil, z której ramienia został posłem w 1927. W 1932 został szefem rządu i doprowadził do usunięcia przysięgi na wierność koronie brytyjskiej, co było powodem trwającej 5 lat wojny celnej z Wielką Brytanią. De Valera wykorzystując nagłą abdykację króla brytyjskiego Edwarda VIII doprowadził do przyjęcia w 1937 nowej konstytucji, całkowicie uniezależniającą kraj od Wielkiej Brytanii.