W historii Ślady prehistorycznego osadnictwa stwierdzono w znacznej części dzisiejszej aglomeracji miejskiej, w tym pierwsze ślady życia w jaskini Theopetra sprzed ok. 50 tysięcy lat, a także odkryte przez archeologów ślady osad neolitycznych datowanych na 6 tysiąclecie p.n.e. (m.in. na stanowisku Megalo Kefalovryso)Municipality of Trikala (oficjalna strona miasta): History [dostęp 2026-06-16]..
Nazwa miasta, wymienionego już przez Homera wśród uczestników wojny trojańskiej (Iliada II, 729) pochodzi od imienia nimfy Trikke (Trikka), córki rzecznego boga Penejosa. Z dzieła Strabona wiadomo, że starożytne Trikke (Τρίκκη) słynęło przede wszystkim jako tradycyjne miejsce narodzin boga Asklepiosa (Geografia XIV 1,39), który miał tam swe najstarsze sanktuarium z przyległym asklepiejonem (Geografia IX 5,17). Poza tym funkcjonował tam kult Ateny i eponimicznej nimfyAn Inventory of Archaic and Classical Poleis (red. Mogens Herman Hansen, Thomas Heine Nielsen). Oxford: Oxford University Press, 2004, s. 707, .. W epoce bizantyjskiej miasto, znane też pod nazwą Trikattus, zostało odnowione i ufortyfikowane przez Justyniana, pełniło wówczas także funkcję stolicy biskupiejDer Kleine Pauly. Lexikon der Antike. T. 5. München: Deutscher Taschenbuchverlag, 1979, kol.