Na dużym ekranie zadebiutowała bez powodzenia w filmie fantasy Władcy wszechświata (Masters of Universe, 1987). Przełomem stał się udział w komedii Ace Ventura: Psi detektyw (Ace Ventura: Pet Detective, 1994) u boku Jima Carreya. Stała się znana przede wszystkim z roli pedantycznej Moniki Geller w popularnym sitcomie Przyjaciele (Friends, 1994–2004). Choć początkowo miała zagrać postać Rachel Green, ostatecznie rolę tę dostała Jennifer Aniston.
W 1995 w Hollywood odebrała nagrodę Złotego Jabłka w kategorii Odkrycie Roku. Zabłysnęła także w roli Gale Weathers, reporterki tropiącej seryjnego mordercę w slasherze Krzyk (Scream, 1996) i jego sequelach – Krzyk 2 (Scream 2, 1997) i Krzyk 3 (Scream 3, 2000). Wystąpiła również w teledyskach: I'll be there zespołu The Rembrandts i A Long December zespołu Counting Crows, wraz ze swoim ówczesnym chłopakiem Adamem Duritzem.
Życie prywatne 12 czerwca 1999 poślubiła aktora Davida Arquette, z którym ma córkę Coco Riley (ur. 13 czerwca 2004 w Los Angeles). Od 2010 para żyła w separacji;