W latach 1940–1946 był gorliwym katolikiem, wiara ta wywarła wpływ na jego pierwsze dwa zbiory wierszy Land of Unlikeness (1944) i Lord Weary’s Castle (1946). Lowell zaangażowany był silnie w życie polityczne. Podczas II wojny światowej odmawiał służby wojskowej ze względu na bombardowania celów cywilnych przez aliantów, za co zresztą trafił na pewien czas do więzienia. W sposób aktywny protestował również przeciwko wojnie wietnamskiej.
Życie osobiste Lowella pełne było zawirowań małżeńskich oraz kryzysów natury psychicznej. Był trzykrotnie żonaty, z pisarkami , i . Cierpiał na depresję maniakalną, z powodu której hospitalizowano go około 20 razy i poddawany był terapii szokowej. Zmarł na atak serca w nowojorskiej taksówce w 1977 roku, pochowano go na cmentarzu Stark w Dunbarton w stanie New Hampshire.