W sezonie 1999/2000, po reorganizacji rozgrywek, trafiła do grupy B II ligi, stanowiącej trzeci poziom ligowy.
W 2003 utworzono nowy klub piłki ręcznej, który przyjął nazwę Wisła-Azoty Puławy (jego sponsorem zostały Zakłady Azotowe „Puławy”), a jego prezesem został Jerzy Witaszek. W sezonie 2003/2004 zespół występował w II lidze, natomiast w sezonie 2004/2005 grał w I lidze, wywalczając awans do Ekstraklasy. W sezonie 2005/2006 drużyna zajęła w najwyższej klasie rozgrywkowej 10. miejsce. W połowie marca 2006 zmieniono nazwę klubu na Azoty-Puławy. W sezonie 2006/2007 zespół zajął w Ekstraklasie 9. pozycję, w sezonie 2007/2008 – 6. miejsce, a w sezonie 2008/2009 zakończył zmagania na 9. pozycji.
W sezonie 2009/2010 Azoty-Puławy po raz pierwszy awansowały do półfinału play-off (po pokonaniu w ćwierćfinale Zagłębia Lubin), w którym przegrały z Vive Kielce (18:31; 26:34; 23:36). W rywalizacji o 3. miejsce puławski zespół trzykrotnie przegrał z Wisłą Płock (26:32; 25:35;