W sierpniu 1471 został protodiakonem Kolegium kardynałów i z racji pełnienia tej funkcji koronował papieży Innocentego VIII w 1484 i Aleksandra VI w 1492.
W 1497, jako jedyny kardynał, zgłosił sprzeciw wobec planów papieża Aleksandra VI, dotyczących przekazania części Państwa Kościelnego Juanowi Borgii. Był administratorem apostolskim diecezji Fermo (dwukrotnie: 1485-94 i 1496 aż do wyboru na papieża) i Pienza e Montalcino (1495-98) oraz opatem komendatoryjnym wielu klasztorów benedyktyńskich, cysterskich i kamedulskich. W latach 1488–89 służył jako legat w Perugii. Sprawując tę funkcję przywrócił porządek w mieście oraz uregulował konflikt między miastami Foligno i Spello. Za pontyfikatu Aleksandra działał w kurii jako kardynał-protektor Anglii, był też członkiem komisji ds. reformy Kościoła (1497) i ds. finansowania krucjaty (1501), ale żadna z tych komisji nie odegrała ostatecznie większej roli.
Na konklawe po śmierci Aleksandra VI został wybrany na papieża (22 września 1503) – dzięki poparciu Cezara Borgii (syna poprzedniego papieża), jako kandydat neutralny wobec głównych faworytów;