W roku 1514 sułtan Selim (1512 – 1520) pokonał Esma'ila w bitwie na równinie Czałdyran, która nie tylko doprowadziła do utraty szeregu terytoriów na zachodzie, ale podważyła półboski status przywódcy safawijje i naruszyła tym samym szczególną więź pomiędzy nim a Kyzyłbaszami, a przez to miejsce bezwzględnego posłuszeństwa zajęła zwyczajna niesubordynacja dbających głównie o interesy własnego plemienia koczowników. Walki z Uzbekami i Osmanami miały stanowić trwały element historii Safawidów, podobnie jak generalnie przyjazne stosunki z Wielkimi Mogołami. Pierwsze lata panowania małoletniego syna Esma'ila, Tahmaspa (1524 – 1576), były okresem wojny domowej o sprawowanie regencji pomiędzy plemionami Kyzyłbaszy. Kiedy Tahmasp objął samodzielną władzę dążył do ograniczenia wpływów Kyzyłbaszy poprzez promowanie na wyższe stanowiska Persów oraz tworzenie oddziałów niewolnych żołnierzy, tzw. gholamów. Tahmasp zmierzał także do oparcia państwa na nowych ideologicznych podstawach umiarkowanego imamizmu i poczynił ogromne wysiłki w kierunki nawrócenia swoich poddanych na to wyznanie. Po wieloletniej wojnie z Osmanami zawarł z nimi pokój w Amasji w roku 1555, stabilizując tym samym zachodnią granicę.