Stosowane były radary: metrowy P-18 i decymetrowy P-15.
W systemie S-125M1 wprowadzono rakietę 5W27D o większej prędkości i masie zwiększonej do 980 kg, przez co liczba rakiet na wyrzutni musiała ograniczyć się do trzech.
Użycie bojowe Zestawy S-125 weszły przede wszystkim na uzbrojenie pułków radzieckich Wojsk Obrony Powietrznej Kraju. Pierwsze zestawy S-125 zostały rozmieszczone od 1961 roku wokół Moskwy jako element obrony przeciwlotniczej radzieckiej stolicy. Początkowo były także dostarczane pododdziałom przeciwlotniczym wojsk lądowych, do czasu wprowadzenia systemów Kub, lecz w tym zastosowaniu ich wadą był długi czas rozmieszczenia systemu w położenie bojowe.
W odróżnieniu od zestawów S-75, S-125 początkowo nie zostały wysłane w celu użycia w wojnie w Wietnamie, ponieważ po rozłamie radziecko-chińskim w 1960 Rosjanie obawiali się, że pociski mogą trafić do Chin i tam zostać skopiowane. Zestawy trafiły natomiast na uzbrojenie Egiptu i Syrii i były użyte przeciwko lotnictwu Izraela. Początkowo zostały rozlokowane w 1970 roku w Egipcie w czasie wojny na wyczerpanie, obsługiwane przez radzieckich specjalistów. Pierwsze zestrzelenie 14 marca 1970 roku było omyłkowe, egipskiego Ił-28, natomiast 30 czerwca zestrzelono pierwszy izraelski myśliwiec F-4.