W 1921 r. miasto liczyło 2654 mieszkańców, z czego 919 stanowili Żydzi. W okresie międzywojennym Chyrów leżał w województwie lwowskim i powiecie starosamborskim, a od 1932 r. w powiecie samborskim.
28 kwietnia 1931 do Chyrowa włączono Posadę Chyrowską.
Po przegraniu przez Polskę wojny obronnej '39 Chyrów znalazł się w części zajętej przez ZSRR i 4 grudnia 1939 r. władze radzieckie włączyły go w poszerzone granice Ukraińskiej SRR (obwód drohobycki). Po ataku Niemiec na ZSRR miasto znalazło się pod okupacją niemiecką i 1 sierpnia 1941 r. włączono je do terenu powiatu przemyskiego dystryktu krakowskiego w składzie Generalnego Gubernatorstwa.
W czerwcu 1941 r. NKWD w Chyrowie na podstawie donosu Ukraińców aresztowało i rozstrzelało 4 polskich nauczycieli. Wycofujący się żołnierze sowieccy zastrzelili też ks. Jana Wolskiego, proboszcza chyrowskiej parafii św. Wawrzyńca. W latach 1943–1945 nacjonaliści ukraińscy z OUN-UPA zamordowali 21 Polaków.
W lipcu i sierpniu 1942 r. Niemcy wywieźli chyrowskich Żydów do obozu zagłady w BełżcuSztetl.. 8 sierpnia 1944 miasto zostało zajęte przez wojska radzieckie..