Ukończenie linii opóźniło się w wyniku wydarzeń politycznych 1848/49 do 23 marca 1853, a pierwsza stacja w Moguncji otworzono dopiero w sierpniu 1853. thumb|left|Budynek dworca wg projektu Berdellé'a (ok. 1885) W następnych latach liczba pasażerów wzrosła, ponieważ Moguncja rozwinęła się w węzeł komunikacyjny dla linii do Darmstadt, Aschaffenburga, Bawarii, Ludwigshafen, w kierunku Francji, Bingen, Kolonii i Frankfurtu nad Menem. Z powodu ograniczonej przestrzeni nad brzegiem Renu między rzeką a twierdzą nie można było tam rozbudować obiektów kolejowych. Postanowiono przenieść stację do zachodniej części miasta. Realizacja projektu wymagała poprowadzenia torów dojazdowych szerokim łukiem na zachód od miasta. Wymagało to również tunelu pod cytadelą, który został uruchomiony w 1876.
Dzisiejszy dworzec główny został zbudowany w latach 1882–1884 według planów niemieckiego architekta z Moguncji Philippa Johanna Berdellé (1838-1903) w ramach rozbudowy miasta po wojnie francusko-pruskiej jako nowy dworzec główny. Budynek zbudowano z jasnego Piaskowiec piaskowca w stylu włoskiego neorenesansu z elementami baroku i klasycyzmu. Efektowny budynek centralny ujęty jest w dwa skrzydła boczne z arkadami, które z kolei kończą się ryzalitami.