Może przykładowo jeździć bądź spacerować po mieście, aby siać popłoch wśród przechodniów; dokonywać rozbojów i uciekać przed policją; przysłużyć się społecznie miastu, wykonując misję karetką, wozem strażackim, taksówką lub radiowozem; wykonywać dodatkowe zlecenia, m.in. na telefon; szukać ukrytych paczek (graffiti, podków, ostryg, zdjęć do wykonania), za które gracz dostaje specjalne bonusy; zarabiać dodatkowe pieniądze, np. kradnąc samochody na zlecenia czy brać udział w nielegalnych wyścigach. Gracz może również grać w gry video, grać w bilard z komputerowym przeciwnikiem, na przykład w barach, lub odwiedzić kasyno i zagrać w Blackjacka, ruletkę, pokera czy jednorękiego bandytę.
Poprawiono także kolejne błędy z poprzednich gier: Carl Johnson potrafi pływać i nurkować, czego nie potrafili bohaterowie wcześniejszych części serii (dopiero bohaterowie GTA Vice City Stories i GTA IV potrafili pływać, ale nie umieli nurkować), a także uczy się, w miarę wykonywania jakichś czynności – im dłużej je wykonuje, tym jest w nich lepszy. Policjanci interweniują w przypadku każdego naruszenia prawa, nie tylko tych, których dopuścił się CJ (aczkolwiek pewnym niedopracowaniem jest, gdy policjant stara się zastrzelić ludzi tylko dlatego, że ci drasnęli policyjny radiowóz).