Kariera reprezentacyjna W reprezentacji po raz pierwszy pojawił się w 28 maja 1999 podczas meczu Ligi Światowej przeciwko Australii. Włosi wygrali wtedy 3:0. Kolejną szansę otrzymał podczas Mistrzostw Europy w Wiedniu, w 1999. Wtedy też trener Andrea Anastasi, w jednym z meczów posadził na ławkę rezerwowych wielką gwiazdę – Andreę Gardiniego i postanowił, że w wyjściowym składzie zagra Mastrangelo. Po tym spotkaniu okrzyknięto Luigiego gwiazdą. Włosi zdobyli wtedy złoty medal. Również po tych zawodach najmocniejsze kluby świata rozpoczęły walkę o transfer Mastrangelo. Na kolejnych Mistrzostwach Europy, Włosi obronili tytuł, a w finałowym meczu Luigi Mastrangelo zdobył 13 punktów blokiem. Dzięki temu zdobył nagrodę dla najlepszego blokującego tych Mistrzostw.
Mastrangelo czterokrotnie wystąpił na igrzyskach olimpijskich, podczas których zdobył trzy medale. Na Igrzyskach Olimpijskich 2000 w Sydney wywalczył brąz, na Igrzyskach Olimpijskich 2004 w Atenach srebro, a na Igrzyskach Olimpijskich 2012 w Londynie ponownie brąz. Na Igrzyskach Olimpijskich 2008 w Pekinie Włosi zajęli 4.