Poczynając od 1001 roku przeszedł do obrony swych terytoriów przed kolejnymi kampaniami cesarza Bazylego II. Pomiędzy 1001 a 1005 rokiem utracił większość swoich wcześniejszych zdobyczy: Bułgarię naddunajską, Tesalię, północną część Macedonii, część Albanii. Zmarł w wyniku ataku apoplektycznego 6 października 1014 roku, dwa miesiące po klęsce w bitwie pod Klidion, prawdopodobnie spowodowanego widokiem tysięcy oślepionych jeńców bułgarskich, odesłanych przez bizantyjskiego cesarza Bazylego II.
Za panowania Samuela Bułgaria kontrolowała większą część Bałkanów, aż po południową Grecję. Samuel przeniósł stolicę państwa do Ochrydy, która stała się centrum kulturalnym i politycznym Bułgarii w tym czasie, a także stolicą patriarchatu bułgarskiego.