Igrzyska olimpijskie w Sarajewie w 1984 były jej olimpijskim debiutem. W swoim najlepszym indywidualnym starcie zajęła tam 24. miejsce w biegu na 5 km techniką klasyczną. Cztery lata później, na igrzyskach w Calgary, zajęła m.in. 6. miejsce w biegu na 20 km techniką dowolną. Swój pierwszy medal olimpijski zdobyła podczas igrzysk w Albertville w 1992, zajmując wraz z Bice Vanzettą, Gabriellą Paruzzi i Stefanią Belmondo trzecie miejsce w sztafecie 4 × 5 km. Największe sukcesy odniosła jednak na igrzyskach olimpijskich w Lillehammer, gdzie zdobywała medale w każdej z konkurencji biegowych. Złote medale wywalczyła w biegach na 15 km techniką dowolną oraz 30 km techniką klasyczną. Srebrne medale uzyskała w biegu na 5 km techniką klasyczną oraz w biegu pościgowym, w obu przypadkach lepsza okazała się jedynie Rosjanka Lubow Jegorowa. Ponadto Włoszki w tym samym składzie powtórzyły wynik z Albertville i wywalczyły brązowy medal w sztafecie. Manuela Di Centa startowała także na igrzyskach olimpijskich w Nagano. Indywidualnie zajmowała miejsca w trzeciej dziesiątce, jednak w sztafecie Włoszki w składzie Karin Moroder, Gabriella Paruzzi, Manuela Di Centa i Stefania Belmondo ponownie wywalczyły brązowy medal.