Latem 1963 wyemigrował z rodziną do Kalifornii, zamieszkał w dzielnicy Mission w San Francisco, gdzie uczęszczał do liceum. Po przeprowadzce do USA kontynuował grę zarobkową na przyjęciach, poza tym dorabiał jako pomoc kuchenna i sprzątacz w barze dla kierowców „Tic-Toc”. W 1965, razem z piosenkarką soulową Joyce Dunn, wziął udział w konkursie muzycznym zorganizowanym przez lokalną rozgłośnię radiową.
W październiku 1966 podczas występu na jam session z muzykiem bluesowym Mike’a Bloomfielda zwrócił na siebie uwagę Billa Grahama, promotora koncertów, który poznał go z gitarzystą Tomem Frazierem, co zaowocowało założeniem przez nich w 1967 zespołu The Santana Blues Band. Po kilku roszadach personalnych i skompletowaniu nowego składu w lipcu 1967 skrócił nazwę zespołu do Santana i zdobył lokalną popularność w San Francisco, natomiast największy rozgłos przyniósł grupie występ przed prawie półmilionową publicznością na festiwalu w Woodstock w sierpniu 1969. Pod koniec 1971 nawiązał współpracę z Buddym Milesem i uformował z nim supergrupę, z którą wystąpił na sylwestrowym festiwalu Sunshine '72 w Honolulu dla 70-tysięcznej publiczności. Zapis koncertu ukazał się w lipcu 1972 na albumie pt.