Kolejne lata to próby poszerzenia przez Turków swoich zdobyczy terytorialnych w rejonie wysp Morza Egejskiego. Jednym z punktów oporu antytureckiego na Morzu Egejskim, oprócz kilku twierdz weneckich i genueńskich stała się wyspa Rodos. W roku 1480 doszło do pierwszego oblężenia wyspy przez wojska tureckie, zakończonego jednak niepowodzeniem. W kolejnych latach Osmanowie kontynuowali podboje zakończone w roku 1517 zdobyciem Egiptu. Dzięki temu Turcy uzyskali swobodne połączenia pomiędzy Konstantynopolem a miastami Aleksandrii, jednak oczyszczenie dróg morskich wymagało czasu. Tureckie plany ekspansji skutecznie niweczyli joannici, których flota niejednokrotnie utrudniała handel Osmanom. W roku 1522 wielka flota Osmanów wypłynęła ku Rodos.
Oblężenie Początek oblężenia 26 czerwca 1522 r. około 300 statków tureckich dobiło do wyspy, wysadzając na ląd ogromną liczbę żołnierzy. Liczbę osmańskiej armii inwazyjnej szacuje się na 160 000 ludzi, a także 10 000 doświadczonych janczarów. Rozpoczęła się blokada wyspy i portu Rodos. Od czasu ostatniego oblężenia w roku 1480 a także po trzęsieniu ziemi w roku 1481, joannici znacznie rozbudowali swoje umocnienia obronne. Twierdzę opinał potrójny pierścień murów obronnych. Dostęp do portu od strony morza zagradzał olbrzymi łańcuch, za którym chroniła się flota joannitów.