W 1821 roku zdecydował się wstąpić do armii dowodzonej przez generała José de San Martín, który walczył w Peru, został przyjęty w randze podpułkownika. Po zwycięstwie pod Otuste, udał się do Ekwadoru i dołączył do wojsk gen Sucre, który awansował go do stopnia generała brygady.
Za udział i rolę, jaką odegrał w walce pod Zepita, peruwiański Kongres przyznał mu rangę Wielkiego Marszałka Peru. Był prefektem La Paz, a w 1826 roku objął urząd prezydenta Peru. Rządził pomiędzy 1826 i 1827 rokiem, po odejściu z urzędu udał się do Chile jako pełnomocnik ministra Boliwii. W 1829 roku został wybrany na urząd prezydenta Boliwii i rządził przez dekadę. Był najdłużej urzędującym prezydentem w historii Boliwii. Utworzył Uniwersytet San Andrés w La Paz i University of San Simon Cochabamba.
W 1839 roku po upadku Konfederacji Peru-Boliwia (której był protektorem) Andrés Santa Cruz zrezygnował ze stanowiska prezydenta i przeniósł się do Ekwadoru. Próbował powrócić do Boliwii i Chile, co jednak zakończyło się uwięzieniem w Chillán na dwa lata. W wyniku porozumienia między rządami Chile i Boliwii ułatwiano mu wyjazd do Europy.