Pragnienie zabicia brata, świadomie przez niego podsycane, jest podstawowym motywem działań Sasuke.
Po opuszczeniu wioski Itachi dołącza do tajemniczej organizacji zwanej Akatsuki. Po latach nieobecności, wraz ze swoim partnerem Kisame Hoshigakim, zbiera Bijū potrzebne Painowi do całkowitego zawładnięcia światem Shinobi. Itachi udawał przed Sasuke niezrównoważonego, aby zaraz po zabiciu będącego w nim Orochimaru, wszczepić w niego swoje moce, ginąc przy tym z powodu ciężkiej choroby i wycieńczenia. Dzięki temu Sasuke, gdy ujrzy twarz Obito, aktywuje się jego Mangekyō Sharingan. Wtedy Obito zostaje zaatakowany przez Amaterasu.
Osobowość Itachi rzadko okazuje emocje. Charakteryzuje się zimnym, ale skutecznym kalkulowaniem sytuacji w walce. Jest cichy, tajemniczy i chłodny. Posiada mroczną, nie ukazującą uczuć osobowość. Wszystkie swoje uczucia i emocje tłumi w głębi serca, nie pozwalając by były widoczne na jego twarzy czy w zachowaniu. Wyjątkami są momenty, kiedy spogląda zamyślony w niebo.
Zdolności Podczas walki Itachi przeważnie stosuje taktykę defensywną i rzadko atakuje.