W 1989 wystąpił gościnnie w serialach, w tym Policjanci z Miami, Cwaniak (Wiseguy) i B.L. Stryker. Swoją przygodę z kinowym ekranem rozpoczął od roli aktora i komika Johna Belushiego w komediodramacie biograficznym Larry’ego Peerce’a Wired (1989) na podstawie powieści Boba Woodwarda. Rozpoznawalność przyniosła mu rola komisarza policji Tony’ego Scaliego w serialu policyjnym ABC The Commish (1991–1996). W 1997 trafił na Broadway w monodramie Defending the Caveman. Za telewizyjną rolę detektywa Victora „Vica” Samuela Mackeya w serialu kryminalnym FX Networks The Shield: Świat glin (2002–2008) otrzymał nagrodę Emmy, Złoty Glob dla najlepszego aktora w serialu dramatycznym i Nagrodę Satelity. W Fantastycznej Czwórce (2005) wystąpił jako Ben Grimm / Stwór.
21 czerwca 1992 ożenił się z Michelle Morán, z którą ma dwie córki, Autumn (ur. 9 października 1993) i Odessę (ur. 1999). Chiklis płynnie mówi po angielsku, grecku i hiszpańsku.
Nagrody Rok Nagroda Kategoria Tytuł 2002 Nagroda Emmy Najlepszy aktor w serialu dramatycznymThe Shield: Świat glin 2003 Złoty Glob Najlepszy aktor w serialu dramatycznym 2004 Nagroda Satelita Najlepszy aktor w serialu dramatycznym