Pierwsze ślady osadnictwa w hrabstwie Jackson sięgają około 11 500 lat p.n.e. Badanie ziem rozpoczęli europejscy odkrywcy, poczynając od Jacques’a Marquette i Louisa Jollieta. Ich badania skupiały się wzdłuż rzeki Missisipi. Dalsze odkrycia tych ziem dokonywały się w XVIII i XIX wieku za sprawą pierwszych osadników. Jako że terytoria te leżały na wolnym Terytorium Północnozachodnim, Will mógł legalnie wykorzystywać do pracy niewolników.
Po zakończeniu wojny secesyjnej general John A. Logan zorganizował paradę weteranów idącą od Murphysboro do Carbondale. Do udziału w manifestacji, w której brali udział weterani Unii, generał zaprosił weteranów wojsk Konfederacji, których liczba w hrabstwie Jackson była znaczna. W ten sposób narodziła się tradycja czcząca poległych żołnierzy obu zwaśnionych stron. Wydarzenie to uważane jest za początek powstania święta Dnia Pamięci obchodzonego w każdy ostatni poniedziałek maja.
W marcu 1925 roku hrabstwo nawiedziło wielkie tornado (Tri-State Tornado), niszcząc głównie miejscowości Gorham i DeSoto oraz Murphysboro.
Lokalny budynek sądu - siedziba władz hrabstwa - został wybudowany w 1927 roku i zastąpił wcześniejszą drewnianą budowlę w Murphysboro, zniszczoną przez kataklizm.