W 1957, kiedy Tony Accardo (ówczesny szef mafii chicagowskiej) wycofał się z interesów, Giancana został jego następcą. Capo di tutti capi mafii chicagowskiej prowadził bujne życie towarzyskie, spotykając się ze znaną wówczas piosenkarką Phylis McGuire i Frankiem Sinatrą. Sprawiło to, że stał się rozpoznawany, co nie podobało się innym gangsterom.
Z biegiem czasu imperium Giancany rozciągało się po Las Vegas, Meksyk i Kubę.
Związki z CIA Uważa się, że CIA wynajęła Giancanę i innych gangsterów do zabicia Fidela Castro. Giancana miał wtedy powiedzieć, że CIA i mafia to jedna strona tej samej monety.
W ramach operacji Mangusta CIA przeprowadziła kilka nieskutecznych prób usunięcia kubańskiego przywódcy (m.in. użycie LSD w studiu radiowym w Hawanie, spryskanie butów środkiem grzybicznym, zatrucie ulubionych cygar lub stroju płetwonurka).