W październiku 1610 wybrany arcybiskupem Bolonii; nigdy nie odwiedził archidiecezji, rządząc nią przez sufragana, a po dwóch latach zrezygnował z tego stanowiska. Swoją pozycję kardynała-nepota wykorzystał do zgromadzenia znacznego bogactwa i podniesienia znaczenia swojego rodu. Mniejszą rolę odgrywał natomiast w sprawach bezpośrednio związanych z zarządzaniem Kościołem i polityką zagraniczną papiestwa.
Po śmierci Pawła V stracił na znaczeniu, choć zachował część stanowisk. Odgrywał dużą rolę na konklawe 1621 i konklawe 1623 jako lider frakcji, mimo to ani razu nie udało mu się przeforsować swojego kandydata. Od stycznia 1621 do stycznia 1623 sprawował kadencyjną funkcję Kamerlinga Świętego Kolegium Kardynałów. W 1629 objął diecezję suburbikarną Sabina. Zmarł w swoim rzymskim pałacu Villa Borghese w wieku 56 lat.
Kardynał Borghese był mecenasem sztuki i protektorem artystów (zwł. Gian Lorenzo Berniniego). Zebraną przez niego kolekcję dzieł sztuki można podziwiać w Galeria Borghese w Rzymie. Słynął z dość niekonwencjonalnych i niekiedy brutalnych metod zdobywania tych dzieł, m.in. dokonywał kradzieży obrazów z prowincjonalnych kościołów. Jako duchowny bliższy był raczej renesansowym prałatom niż reformatorom epoki potrydenckiej.