1942 „Nicholas” został przydzielony do 21. Dywizjonu Niszczycieli (DesRon 21) i opuścił New York City 23 sierpnia 1942 roku, płynąc w eskorcie pancernika „Washington” (BB-56). Przeszedł Kanał Panamski i popłynął na Środkowy Pacyfik, docierając do Espiritu Santo 27 września. Trzy dni później okręt rozpoczął eskortowanie konwojów z zaopatrzeniem i żołnierzami, kierujących się na Guadalcanal. Do 1943 roku niszczyciel ochraniał zespoły statków, które formowały się w okolicach Espiritu Santo i Nouméa i zmierzały w kierunku strefy „Cactus” (Guadalcanal i Tulagi). Ochraniał je w momencie rozładunku i wracał z nimi do punktu wyjścia. Czasami wykonywał zadania ofensywne oraz misje ZOP w pobliżu portów alianckich, przeszukiwał cieśninę nazywaną „the Slot” (ang. „szczelina”) oraz bombardował cele nabrzeżne i przeprowadzał wsparcie artyleryjskie dla jednostek Marines i Armii, gdy te toczyły walki w rejonie rzeki Tenamba i na innych terenach ogarniętej konfliktem wyspy.