Historia Jiřetín pod Jedlovou został założony w połowie XVI wieku, lecz historia tego górniczego miasteczka sięga końca XV wieku. W 1485 r. Hugo von Schleinitz, właściciel zamku Tollenstein (czes. Tolštejn), otrzymał pozwolenie na prowadzenie robót górniczych w górze Kreuzberg (czes. Křížova hora). W roku 1539 na północnym zboczu góry powstało pierwsze wyrobisko górnicze, sztolnia św. Krzysztofa, która w okolicy zapoczątkowała eksploatację kruszców.
W celu rozwoju w tym rejonie działalności górniczej Georg von Schleinitz (czes. Jiří z Šlejnic) sprowadził z Saksonii górników. W 1548 r. założył miejscowość górniczą, której nadano nazwę Sankt Georgenthal, pochodzącą od imienia założyciela. W roku 1587 miejscowość otrzymała status miasteczka górniczego.
Przez miasto prowadziła „Stara Droga Praska”, najstarsze połączenie komunikacyjne między Górnymi Łużycami a Czechami.
thumb|right|200px|Panorama południowej części miasta z lotu ptaka
Dynamiczny rozkwit miasta nastąpił w XVII wieku, kiedy w okolicy eksploatowano siarczki: żelazo, miedź, ołów i cynk z domieszką srebra, występujące w okolicznych górach, w drobnych kruszconośnych żyłach. W okresie tym miasto pustoszyły: dżuma, szwedzkie wojska oraz wojna trzydziestoletnia i pożar.