W 1974 został sekretarzem nuncjatury apostolskiej obejmującej Madagaskar i Mauritius, pełniącej również rolę delegatury apostolskiej Komorów i Reunion. W 1977 podjął pracę w Sekretariacie Stanu jako sekretarz substytuta, a w 1989 został radcą nuncjatury apostolskiej w USA. W tym samym czasie jako drugi stały obserwator Stolicy Apostolskiej przy Organizacji Państw Amerykańskich (OSA) uczestniczył w zgromadzeniach plenarnych tejże organizacji. 2 kwietnia 1992 Jan Paweł II mianował go asesorem do spraw ogólnych Sekretariatu Stanu. W 1997 został mianowany arcybiskupem tytularnym Aemona i nuncjuszem apostolskim w Wenezueli. Święcenia biskupie przyjął 11 października 1997 z rąk Sekretarza Stanu kardynała Angelo Sodano. W marcu 2000 Jan Paweł II mianował go nuncjuszem apostolskim w Meksyku, a 15 września tegoż roku substytutem do spraw ogólnych Sekretariatu Stanu.
2 kwietnia 2005 jako substytut Sekretariatu Stanu na placu św. Piotra w Watykanie podał wiadomość o śmierci Jana Pawła II, choć zgodnie z prawem powinien to zrobić kardynał Camillo Ruini – Wikariusz Generalny Rzymu.
9 czerwca 2007 papież Benedykt XVI mianował go prefektem Kongregacji ds. Kościołów Wschodnich, a podczas konsystorza zwołanego na dzień 24 listopada 2007 został kreowany kardynałem, z tytułem diakona Ss.