Działał także w samorządzie, w latach 1967–1974 zajmował stanowisko mera Chamalières. Od 1958 do 1974 był radnym departamentu Puy-de-Dôme.
Prezydent Francji Wystartował w wyborach prezydenckich w 1974, rozpisanych po śmierci Georges’a Pompidou. Głównymi konkurentami byli Jacques Chaban-Delmas z Unii Demokratów na rzecz Republiki i lider socjalistów François Mitterrand. Byłego ministra finansów poparła część gaullistów, na czele której stał minister spraw wewnętrznych Jacques Chirac. W pierwszej turze Valéry Giscard d’Estaing zajął drugie miejsce z wynikiem 32,60%, w drugiej (19 maja 1974) pokonał François Mitterranda 50,81% do 49,19% głosów.
Nowo wybrany prezydent powołał na urząd premiera Jacques’a Chiraca. Ten jednak w 1976 podał się do dymisji, zaś na czele rządu stanął Raymond Barre. W 1978 na bazie kilku wspierających prezydenta ugrupowań Valéry Giscard d’Estaing powołał Unię na rzecz Demokracji Francuskiej.
W polityce zagranicznej opowiadał się za zacieśnieniem integracji europejskiej i polepszeniem stosunków ze Stanami Zjednoczonymi. Popierał przeprowadzenie reformy zezwalającej na przerywanie ciąży. Za jego kadencji we Francji wykonano do 1977 trzy ostatnie w historii tego kraju wyroki skazujące na karę śmierci.