Wystąpił w teledysku Dave Matthews Band „Satellite” (1995).
Międzynarodową popularność przyniosła mu rola Leonarda Hofstadtera, jednego z głównych bohaterów serialu komediowego Teoria wielkiego podrywu (The Big Bang Theory). Od 13 listopada 2006 do 18 lutego 2007 grał rolę męskiej prostytutki o imieniu Aleks w sztuce off-broadwayowskiej Mały pies śmiał się (The Little Dog Laughed), za którą zdobył nagrodę Theatre World Award.
Życie prywatne Spotykał się z aktorką Sarą Gilbert, koleżanką z planu serialu Roseanne. Do grudnia 2009 przez blisko dwa lata był związany z aktorką Kaley Cuoco, z którą grał w serialu Teoria wielkiego podrywu. W sierpniu 2018 związał się z Alainą Meyer, z którą od listopada 2020 pozostają w separacji. Mają syna Avery’ego (ur. 2019).
W 2011 doznał porażenia nerwu twarzowego.
Pod koniec czerwca 2017 roku na skutek pożarów, które dotknęły Kalifornię, zostało zniszczone jego rancho – 360 akrów (150 hektarów) w San Luis Obispo w Kalifornii na Zachodnim Wybrzeżu.