Wcześniej była po raz pierwszy w Gruzji w 1986 w czasie urlopu w pracy.
Działalność polityczna thumb|Wizyta Prezydent Gruzji w Polsce 18 marca 2004 prezydent Micheil Saakaszwili mianował ją ministrem spraw zagranicznych w nowym rządzie. Zurabiszwili została pierwszą kobietą na tym stanowisku.
Z funkcji ministra została odwołana przez premiera Zuraba Nogaidelego 19 października 2005, po serii debat w parlamencie. Krótko przed ogłoszeniem jej dymisji Zurabiszwili zrezygnowała z pracy we francuskich służbach dyplomatycznych, od których ciągle otrzymywała wynagrodzenie, także w czasie pełnienia funkcji ministra. Ogłosiła również, iż pozostaje w Gruzji na stałe oraz zamierza zaangażować się w politykę.
W listopadzie założyła organizację Ruch Salome Zurabiszwili. W styczniu 2006 ogłosiła powstanie nowej partii politycznej: Droga Gruzji. W wyborach lokalnych w październiku 2006 Zurabiszwili ubiegała się o fotel burmistrza Tbilisi. Jednak pomimo korzystnych sondaży przedwyborczych, otrzymała tylko 2,8% głosów poparcia.