W tym samym czasie zajmowała też stanowiska zarządcze w prywatnych firmach.
Jako pierwsza dama Stanów Zjednoczonych prowadziła grupę zadaniową, której celem była reforma publicznej służby zdrowia. W 1997 i 1999 roku pomagała w tworzeniu programów reform dotyczących ubezpieczeń zdrowotnych dla dzieci, adopcji i opieki zastępczej. Jest jedyną pierwszą damą Stanów Zjednoczonych, która otrzymała wezwanie sądowe. Stanęła przed ławą przysięgłych w 1996 roku z powodu podejrzenia o przestępstwa finansowe związane z firmą Whitewater Development Corporation. Ostatecznie jednak Clinton nie postawiono żadnych zarzutów. O małżeństwie Clintonów było szczególnie głośno w 1998 roku, kiedy doszło do skandalu obyczajowego z udziałem Billa Clintona i Moniki Lewinsky.
Clinton została wybrana w 2000 roku na senatora ze stanu Nowy Jork i była pierwszą kobietą reprezentującą ten stan w Senacie. Po zamachach z 11 września 2001 roku zagłosowała za inwazją na Afganistan. W 2003 roku zagłosowała też za inwazją na Irak, jednak później przyznała, że ta decyzja była błędem i opowiadała się za wycofaniem amerykańskich sił z Iraku oraz głosowała przeciwko zwiększeniu kontyngentu w 2007 roku. Głosowała przeciwko ustawom dotyczącym reformy podatkowej George’a W.