W 1787 baron Thomas von Bassus, sponsor i opiekun artystów, zwrócił uwagę na talent muzyczny Johanna Simona Mayra i zatrudnił go jako muzyka w swej posiadłości ziemskiej w Schloss Sandersdorf. Dzięki swemu protektorowi udał się Mayr w 1789 przez Szwajcarię do Bergamo. Tu, oraz od 1790 w Wenecji u Ferdinando Bertoniego, kapelmistrza bazyliki św. Marka, otrzymał wyczerpujące wykształcenie muzyczne. Jako maestro di coro prowadził zajęcia na Ospedale di Mendicanti - konserwatorium dla dziewcząt, które założono dla charytatywnej opieki nad najbardziej potrzebującymi, sierotami i chorymi. Pierwszy sukces odniósł oratoriami, które nieodpłatnie skomponował dla tego instytutu. W 1794 otrzymał zamówienie na napisanie na karnawał opery Saffo. W ciągu następnych 30 lat powstało ok. 60 oper, które były wystawiane w całej Europie. W ostatnich 20 latach swego życia powrócił do muzyki sakralnej. Współczesny Haydnowi, Beethovenowi i Rossiniemu był jednym z najbardziej znanych kompozytorów operowych ok. 1800 r. Mieszkańcy takich metropolii, jak Rzym, Mediolan, Londyn, Paryż, Wiedeń, Lizbona oglądali jego dzieła. Nazywano go ojcem opery włoskiej. Napoleon proponował mu stanowisko dyrektora opery w Paryżu. Konstancja Mozart prosiła go o kształcenie jej syna.