Mizoguchi zaczął pracować dla korporacji Nikkatsu, najpierw jako aktor, a trzy lata później wyreżyserował debiutancki obraz, Ai-ni yomigaeru hi.
Kariera filmowa Pierwsze filmy Mizoguchiego były głównie adaptacjami prozy Eugene’a O’Neilla, Lwa Tołstoja i remake'ami niemieckich filmów ekspresjonistycznych. Reżyser pracował szybko, nierzadko kończąc film w przeciągu paru tygodni. Zaowocowało to liczbą ponad pięćdziesięciu filmów nakręconych w latach 20. i 30. XX wieku, z których większość zaginęła.
Po trzęsieniu ziemi, które nawiedziło Tokio w 1923 r., Mizoguchi pracował w studiach Nikkatsu w Kioto, dopóki skandal obyczajowy nie spowodował czasowego zawieszenia jego obowiązków: dziewczyna do towarzystwa o imieniu Yuriko Ichijo, z którą Mizoguchi mieszkał, zaatakowała reżysera nożem i zraniła go w plecy.
Wiele z jego późniejszych filmów zostało zaliczonych do nurtu keikō-eiga czyli "filmów tendencyjnych": Mizoguchi podejmował bliską sobie tematykę socjalistyczną i określał obszar zainteresowania eksplorowany przez niego w przyszłych filmach. Po latach Mizoguchi stwierdził, że prawdziwym reżyserem był dopiero od 1936 roku, gdy powstały Siostry z Gion i Elegia Naniwy.