8 lutego 1518 roku został wybrany arcybiskupem Palermo, a 1 maja przyjął sakrę. Ze względu na opozycję Senatu Sycylii, nigdy nie objął archidiecezji i ostatecznie zrezygnował z zarządzania w 1519 roku. Brał udział w sejmie Rzeszy w Augsburgu w 1518 roku, gdzie został poproszony przez elektora z Saksonii do zbadania tez Martina Lutra. Kajetan początkowo zajął otwarte stanowisko wobec Lutra, którego spotkał podczas obrad. Przepych kardynała, nielubiany przez Niemców, utwierdził augustianina o konieczności zdecydowanych reform. Rok później kardynał pomógł opracować dokument ekskomunikujący Lutra. W 1519 roku został biskupem Gaety. Usiłował uzyskać wsparcie cesarstwa w wojnie z Turkami oraz nakłonić Lutra do powrotu do Kościoła katolickiego. Był legatem na Węgrzech, w Polsce i Czechach. W 1527 podczas złupienia Rzymu musiał wykupić swoją wolność 5000 skudów. Był jednym z 19 kardynałów, którzy definitywnie potwierdzili ważność małżeństwa Henryka VIII z Katarzyną Aragońską. Zmarł 9 sierpnia 1534 roku w Rzymie.