Po raz pierwszy wystąpił w hollywoodzkim filmie jako Herbie Hawkins w dreszczowcu Alfreda Hitchcocka Cień wątpliwości (Shadow of a Doubt, 1943). Potem zagrał w kolejnych filmach Hitchcocka: dramacie wojennym Łódź ratunkowa (1944) z Tallulah Bankhead, dreszczowcu Sznur (1948) u boku Jamesa Stewarta i melodramacie Pod znakiem Koziorożca (Under Capricorn, 1949) z Ingrid Bergman. Był nominowany do Oscara dla najlepszego aktora drugoplanowego za rolę Paula Roedera w dramacie wojennym Freda Zinnemanna Siódmy krzyż (1944). Kreacja Poloniusza w tragedii szekspirowskiej Hamlet (1964) z Richardem Burtonem przyniosła mu Tony Award. W 1990 został uhonorowany nagrodą Emmy za rolę Johna Coopera w dramacie telewizyjnym HBO Age-Old Friends (1989).
Jego drugą żoną była aktorka Jessica Tandy, z którą wystąpił wspólnie w kilkunastu filmach. Byli małżeństwem przez 52 lata i uchodzili za jedną z najszczęśliwszych par w aktorskim środowisku. Mieli dwoje dzieci. Jessica zmarła w 1994. Hume ożenił się ponownie w lipcu 1996. Jego trzecią żoną została brytyjska pisarka Susan Cooper.