Pod naciskami rodziny młody Modigliani miał pójść w ślady ojca i zapisać się na studia medyczne. Jednak nadwrażliwość na widok krwi i cierpienie ludzkie skłoniły Modiglianiego do podjęcia studiów prawniczych Podczas studiów przetłumaczył na włoski kilka niemieckich artykułów z zakresu ekonomii i po ogłoszeniu przez organizację studencką (I Littoriali della Coltura) ogólnonarodowego konkursu na pracę na temat regulacji cen przystąpił do rywalizacji. Zgłoszony przez niego artykuł zwyciężył, a jury zachęciło go do dalszych studiów ekonomicznych. Modigliani zaczął się interesować gospodarką, jednak jak sam stwierdził w ogarniętych wówczas faszyzmem Włoszech „nauczanie ekonomii było żałosne” i studia angielskich oraz włoskich klasyków ekonomii przeprowadził we własnym zakresie.
Na krótko przed wybuchem wojny w 1939 roku uciekł z faszystowskich Włoch, z uwagi na pochodzenie i przekonania antyfaszystowskie. Po niedługim pobycie we Francji na zaproszenie przyszłego teścia Giulio Calabiego, gdzie w maju 1939 roku wziął ślub z Sereną Calabi, wrócił do Rzymu, by obronić dysertację i odebrać tytuł doktora praw na Uniwersytecie Rzymskim. Następnie wraz z żoną wyjechał do Stanów Zjednoczonych.