W roku 1862 założył, wspólnie ze swym zięciem Barneyem Yorkiem, warzelnię soli Flagler & York Salt Company w Saginaw, Michigan. W roku 1865, wraz z zakończeniem wojny secesyjnej, zmniejszyło się gwałtownie zapotrzebowanie na sól i Flagler & York Salt Company upadła. Mocno zadłużony Flagler wrócił do Bellevue. Stracił nie tylko własne zainwestowane 50 000 USD, ale w dodatku następne 50 000 USD pożyczone od swego teścia i Dana Harknessa.
W rok później Flagler powrócił na rynek zbożowy, już jako licencjonowany kupiec. Wkrótce zawarł znajomość z Johnem Rockefellerem, który pracował jako przedstawiciel handlowy firmy Hewitt & Tuttle dla Harkness Grain Company. W połowie lat sześćdziesiątych XIX wieku Cleveland stało się ośrodkiem rodzącego się w Ameryce przemysłu naftowego; Rockefeller porzucił handel zbożem, by założyć własną rafinerię ropy. W 1867, potrzebując pieniędzy na rozwój nowego przedsięwzięcia, Rockefeller zwrócił się o pomoc do Flaglera. Flagler zainwestował pożyczone od krewnych 100 000 USD, wchodząc w ten sposób do spółki. Rockefeller, chemik Samuel Andrews i Flagler utworzyli, 10 stycznia 1868 r., spółkę kapitałową nazwaną Standard Oil, która w roku 1872 znalazła się na czele firm przemysłu naftowego Ameryki, produkując 10 000 baryłek dziennie.